Знаймо

Додати знання

приховати рекламу

Цей текст може містити помилки.

Інсулін


PBB GE INS 206598 at fs.png

План:


Введення

Інсулін (від лат. insula - Острів) - гормон пептидної природи, утворюється в бета-клітинах острівців Лангерганса підшлункової залози. Надає багатогранне вплив на обмін практично у всіх тканинах. Основна дія інсуліну полягає в зниженні концентрації глюкози в крові.

Інсулін збільшує проникність плазматичних мембран для глюкози, активує ключові ферменти гліколізу, стимулює утворення в печінці і м'язах з глюкози глікогену, підсилює синтез жирів і білків. Крім того, інсулін пригнічує активність ферментів, що розщеплюють глікоген і жири. Тобто, крім анаболического дії, інсулін має також і антикатаболічним ефектом.

Порушення секреції інсуліну внаслідок деструкції бета-клітин - абсолютна недостатність інсуліну - є ключовою ланкою патогенезу цукрового діабету 1-го типу. Порушення дії інсуліну на тканини - відносна інсулінова недостатність - має важливе місце у розвитку цукрового діабету 2-го типу.


1. Будова

Молекула інсуліну утворена двома поліпептидними ланцюгами, що містять 51 амінокислотний залишок: A-ланцюг складається з 21 амінокислотного залишку, B-ланцюг утворена 30 амінокислотними залишками. Поліпептидні ланцюги з'єднуються двома дисульфідними містками через залишки цистеїну, третя дисульфідний зв'язок розташована в A-ланцюга.

Первинна структура інсуліну у різних біологічних видів декілька розрізняється, як розрізняється і його важливість в регуляції обміну вуглеводів. Найбільш близьким до людського є інсулін свині, який розрізняється з ним всього одним амінокислотним залишком: в 30 положенні B-ланцюга свинячого інсуліну розташований аланін, а в інсуліні людини - треонін; бичачий інсулін відрізняється трьома амінокислотними залишками.


2. Відкриття і вивчення

В 1869 в Берліні 22-річний студент-медик Пауль Лангерганс вивчаючи за допомогою нового мікроскопу будову підшлункової залози, звернув увагу на раніше невідомі клітини, що утворюють групи, які були рівномірно розподілені по всій залозі. Призначення цих "маленьких купок клітин", згодом відомих як " острівці Лангерганса ", було незрозуміло, але пізніше Едуад Лагус показав, що в них утворюється секрет, який грає роль в регуляції травлення.

В 1889 німецький фізіолог Оскар Мінковські (Oscar Minkowski), щоб показати, що значення підшлункової залози в травленні надумане, поставив експеримент, в якому провів видалення залози у здорової собаки. Через кілька днів після початку експерименту, помічник Мінковські, який стежив за лабораторними тваринами, звернув увагу на велику кількість мух, які зліталися на сечу піддослідного собаки. Дослідивши сечу, він виявив, що собака з сечею виділяє цукор. Це було перше спостереження, що дозволило зв'язати роботу підшлункової залози і цукровий діабет. В 1900 Леонід Васильович Соболєв виявив, що після перев'язки проток підшлункової залози залозиста тканина атрофується, а острівці Лангерганса зберігаються. Діабет при цьому не виникає. Ці результати разом з відомим фактом зміни острівців у хворих діабетом дозволили Соболєву зробити висновок, що острівці Лангерганса необхідні для регуляції вуглеводного обміну. В 1901 був зроблений наступний важливий крок, Евген Опі (Eugene Opie) чітко показав, що "Цукровий діабет ... обумовлений руйнуванням острівців підшлункової залози, і виникає тільки коли ці тільця частково або повністю зруйновані". Зв'язок між цукровим діабетом і підшлунковою залозою була відома й раніше, але до цього не було ясно, що діабет пов'язаний саме з острівцями.

У наступні два десятиліття були зроблені кілька спроб виділити острівцевих секрет як потенційні ліки. В 1906 Georg Ludwig Zuelzer досяг деякого успіху у зниженні рівня глюкози в крові піддослідних собак панкреатичним екстрактом, але не міг продовжити свою роботу. E. L. Scott між 1911 і 1912 в Чиказькому університеті використовував водний екстракт підшлункової залози і зазначав "деяке зменшення глікозурії", але він не зміг переконати свого керівника у важливості своїх досліджень, і незабаром ці експерименти були припинені. Такий же ефект демонстрував і Ізраель Кляйнер в Рокфеллерівському університеті в 1919, але його робота була перервана початком першої світової війни, і він не зміг її завершити. Схожу роботу після дослідів у Франції в 1921 опублікував і професор фізіології Румунської школи медицини Никола Паулеско, і багато хто, в тому числі і в Румунії, вважають саме його першовідкривачем інсуліну.

Проте практичне виділення інсуліну належить групі вчених Торонтського університету. У жовтні 1920 року Фредерік Бантінг прочитав в роботах Мінковського про те, що якщо перешкоджати виділенню травного соку з підшлункової залози у собак, то залізисті клітини гинуть, а острівці залишаються живими, і цукровий діабет у тварин не розвивається. Цей цікавий факт змусив його замислитися над можливістю виділення із залози невідомого фактора, що сприяє зниженню рівня цукру в крові. З його записок: "перев'язати собаці панкреатичний протік. Залишити собаку, поки не зруйнуються ацинуси і залишаться тільки острівці. Спробувати виділити внутрішній секрет і подіяти на глікозурія ... "

У Торонто Бантінг, зустрівся з Дж. Маклеод (J. Macleod) і виклав йому свої міркування в надії заручитися його підтримкою і отримати необхідне для роботи обладнання. Ідея Бантінга спершу здалася професорові абсурдною і навіть смішною. Але молодому вченому-таки вдалося переконати Маклеода підтримати проект. І влітку 1921 він надав Бантінгу університетську лабораторію і асистента, 22-річного Чарльза Беста, а також виділив йому 10 собак. Їх метод полягав в тому, що навколо вивідної протоки підшлункової залози затягувалася лігатура, перешкоджаючи виділенню із залози панкреатичного соку, і через кілька тижнів, коли зовнішнєсекреторні клітини загинули, в живих залишалися тисячі острівців, з яких їм вдалося виділити білок, який достовірно знижував рівень цукру в крові у собак з видаленою підшлунковою залозою. Спершу його назвали "айлетін".

Повернувшись з Європи, Маклеод оцінив значення всієї виконаної його підлеглим роботи, проте для того, щоб бути повністю впевненим в ефективності методу, професор зажадав ще раз проробити експеримент у своїй присутності. І через кілька тижнів стало ясно, що друга спроба також успішна. Проте виділення і очищення "айлетіна" з підшлункових залоз собак було надзвичайно трудомісткою і тривалою роботою. Бантінг вирішив спробувати використовувати в якості джерела підшлункові залози плодів телят, в яких ще не виробляються травні ферменти, але вже синтезується достатня кількість інсуліну. Це суттєво полегшило роботу. Після вирішення проблеми з джерелом інсуліну наступній важливою завданням стала очистка білка. Для її вирішення в грудні 1921 Маклеод привернув блискучого біохіміка, Джеймса Колліпа, який у підсумку зумів розробити ефективний метод очищення інсуліну.

І 11 січня 1922, після безлічі успішних випробувань з собаками, яка страждає діабетом 14-річному Леонарду Томпсону була зроблена перша в історії ін'єкція інсуліну. Проте перший досвід застосування інсуліну виявився невдалим. Екстракт виявився недостатньо очищеним, і це привело до розвитку алергії, тому ін'єкції інсуліну були припинені. Наступні 12 днів Колліп напружено працював в лабораторії над поліпшенням екстракту. А 23 січня Леонарду була введена друга доза інсуліну. Цього разу успіх був повним, не було не тільки явних побічних дій, а й у хворого перестав прогресувати діабет. Однак згодом Бантінг і Бест не спрацювалися з Колліпом і незабаром з ним розлучилися.

Потрібні були великі кількості чистого інсуліну. І перш ніж був знайдений ефективний спосіб швидкого промислового отримання інсуліну, була проведена дуже велика робота. Важливу роль в цьому зіграло знайомство Бантінга з Елай Ліллі, майбутнім засновником найбільшої фармакологічної компанії.

За це революційне відкриття Маклеод і Бантінг в 1923 році були удостоєні Нобелівської премії з фізіології і медицині. Бантінг спершу був сильно обурений, що його помічник Бест не був представлений до нагороди разом з ним, і спочатку навіть демонстративно відмовився від грошей, але потім все ж погодився прийняти премію, і свою частину урочисто розділив з Бестом . Так само вчинив і Маклеод, поділивши свою премію з Колліпом [джерело не вказано 384 дні]. А патент на інсулін був проданий Торонтському університету за один долар, і незабаром почалося виробництво інсуліну в промислових масштабах.

Заслуга з визначення точної послідовності амінокислот, що утворюють молекулу інсуліну (так звана первинна структура) належить британському молекулярному біологу Фредеріку Сенгеру. Інсулін став першим білком, для якого була повністю визначена первинна структура. За виконану роботу в 1958 році він був удостоєний Нобелівської премії з хімії. А через майже 40 років Дороті Кроуфут Ходжкін за допомогою методу рентгенівської дифракції визначила просторову будову молекули інсуліну. Її роботи також відзначені Нобелівською премією.


3. Освіта і секреція

Головним стимулом до синтезу і виділення інсуліну служить підвищення концентрації глюкози в крові.

3.1. Синтез інсуліну в клітині

Синтез і виділення інсуліну є складним процесом, що включає кілька етапів. Спочатку утворюється неактивний попередник гормону, який після ряду хімічних перетворень у процесі дозрівання перетворюється на активну форму.Інсулін виробляється протягом усього дня, а не тільки в нічні години.

Ген, що кодує первинну структуру попередника інсуліну, локалізується в короткому плечі 11 хромосоми.

На рибосомах шорсткою ендоплазматичної мережі синтезується пептид-попередник - т. зв. препроінсулін. Він являє собою поліпептидний ланцюг, побудовану з 110 амінокислотних залишків і включає в себе розташовані послідовно: L-пептид, B-пептид, C-пептид і A-пептид.

Майже відразу після синтезу в ЕПР від цієї молекули відщеплюється сигнальний (L) пептид - послідовність з 24 амінокислот, які необхідні для проходження синтезируемой молекули через гідрофобну ліпідну мембрану ЕПР. Утворюється проінсулін, який транспортується в комплекс Гольджі, далі в цистернах якого відбувається так зване дозрівання інсуліну.

Дозрівання є найбільш тривалим етапом утворення інсуліну. У процесі дозрівання з молекули проінсуліна за допомогою специфічних ендопептідаз вирізається C-пептид - фрагмент з 31 амінокислоти, що з'єднує B-ланцюг і A-ланцюг. Тобто молекула проінсуліна розділяється на інсулін і біологічно інертний пептидний залишок.

У секреторних гранулах інсулін, з'єднуючись з іонами цинку, утворює кристалічні гексамерние агрегати.


3.2. Секреція інсуліну

Бета-клітини острівців Лангерганса чутливі до зміни рівня глюкози в крові; виділення ними інсуліну у відповідь на підвищення концентрації глюкози реалізується за наступним механізмом:

  • Глюкоза вільно транспортується в бета-клітини спеціальним білком-переносником GluT 2.
  • У клітці глюкоза піддається гліколізу і далі окислюється в дихальному циклі з утворенням АТФ; інтенсивність синтезу АТФ залежить від рівня глюкози в крові.
  • АТФ регулює закриття іонних калієвих каналів, приводячи до деполяризації мембрани.
  • Деполяризація викликає відкриття потенціал-залежних кальцієвих каналів, це призводить до струму кальцію в клітину.
  • Підвищення рівня кальцію в клітині активує фосфоліпазу C, яка розщеплює один з мембранних фосфоліпідів - фосфатидилинозитол-4 ,5-біфосфат - на інозитол-1 ,4,5-трифосфат і діацілгліцерат.
  • Інозітолтріфосфат зв'язується з рецепторними білками ЕПР. Це призводить до вивільнення пов'язаного внутрішньоклітинного кальцію і різкого підвищення його концентрації.
  • Значне збільшення концентрації в клітці іонів кальцію призводить до вивільнення заздалегідь синтезованого інсуліну, що зберігається в секреторних гранулах.

У зрілих секреторних гранулах окрім інсуліну і C-пептиду знаходяться іони цинку, аміліна і невеликі кількості проінсуліна і проміжних форм.

Виділення інсуліну з клітини відбувається шляхом екзоцитозу - зріла секреторна гранула наближається до плазматичної мембрани і зливається з нею, і вміст гранули видавлюється з клітки. Зміна фізичних властивостей середовища призводить до відщеплення цинку і розпаду кристалічного неактивного інсуліну на окремі молекули, які і володіють біологічною активністю.


3.3. Регуляція утворення і секреції інсуліну

Головним стимулятором звільнення інсуліну є підвищення рівня глюкози в крові. Додатково утворення інсуліну і його виділення стимулюється під час прийому їжі, причому не тільки глюкози або вуглеводів. Секрецію інсуліну посилюють амінокислоти, особливо лейцин і аргінін, деякі гормони гастроентеропанкреатичної системи : холецистокінін, ГІП, ГПП-1, а також такі гормони, як глюкагон, АКТГ, СТГ, естрогени та ін, препарати сульфонілсечовини. Також секрецію інсуліну підсилює підвищення рівня калію або кальцію, вільних жирних кислот в плазмі крові.

Знижується секреція інсуліну під впливом соматостатину.

Бета-клітини також знаходяться під впливом автономної нервової системи :

Причому синтез інсуліну заново стимулюється глюкозою і холинергическими нервовими сигналами.


4. Дія інсуліну

Так чи інакше інсулін зачіпає всі види обміну речовин у всьому організмі. Однак у першу чергу дію інсуліну стосується саме обміну вуглеводів. Основний вплив інсуліну на вуглеводний обмін пов'язано з посиленням транспорту глюкози через клітинні мембрани. Активація інсулінового рецептора запускає внутрішньоклітинний механізм, який безпосередньо впливає на надходження глюкози в клітину шляхом регулювання кількості і роботи мембранних білків, що переносять глюкозу в клітину.

Найбільшою мірою від інсуліну залежить транспорт глюкози в двох типах тканин: м'язова тканина (міоцити) і жирова тканина (адипоцити) - це т. зв. інсулінозалежні тканини. Складаючи разом майже 2/3 всієї клітинної маси людського тіла, вони виконують в організмі такі важливі функції як рух, дихання, кровообіг і т. п., здійснюють запасання виділеної з їжі енергії.


4.1. Механізм дії

Подібно до інших гормонів свою дію інсулін здійснює через білок-рецептор.

Інсуліновий рецептор являє собою складний інтегральний білок клітинної мембрани, побудований з 2 субодиниць (a і b), причому кожна з них утворена двома поліпептидними ланцюжками.

Інсулін з високою специфічністю зв'язується і розпізнається а-субодиницею рецептора, яка при приєднанні гормону змінює свою конформацію. Це призводить до появи тірозінкіназной активності у субодиниці b, що запускає розгалужену ланцюг реакцій з активації ферментів, яка починається з аутофосфорілірованію рецептора.

Весь комплекс біохімічних наслідків взаємодії інсуліну і рецептора ще до кінця не цілком зрозумілий, однак відомо, що на проміжному етапі відбувається утворення вторинних посередників : діацілгліцеролом і інозітолтріфосфатом, одним з ефектів яких є активація ферменту - протеїнкінази С, з фосфорилируют (і активує) дією якої на ферменти і пов'язані зміни у внутрішньоклітинному обміні речовин.

Посилення надходження глюкози в клітину пов'язано з активує дією посередників інсуліну на включення в клітинну мембрану цитоплазматичних везикул, що містять білок-переносник глюкози GLUT 4.


4.2. Фізіологічні ефекти інсуліну

Інсулін робить на обмін речовин і енергії складне і багатогранне дію. Багато з ефектів інсуліну реалізуються через його здатність діяти на активність ряду ферментів.

Інсулін - єдиний гормон, що знижує вміст глюкози в крові, це реалізується через:

  • посилення поглинання клітинами глюкози та інших речовин;
  • активацію ключових ферментів гліколізу;
  • збільшення інтенсивності синтезу глікогену - інсулін форсує запасання глюкози клітинами печінки та м'язів шляхом полімеризації її в глікоген;
  • зменшення інтенсивності глюконеогенезу - знижується утворення в печінці глюкози з різних речовин

Анаболічні ефекти

  • підсилює поглинання клітинами амінокислот (особливо лейцину і валіну);
  • підсилює транспорт в клітину іонів калію, а також магнію та фосфату;
  • посилює реплікацію ДНК і біосинтез білка;
  • підсилює синтез жирних кислот і подальшу їх етерифікації - в жирової тканини і в печінці інсулін сприяє перетворенню глюкози в тригліцериди; при нестачі інсуліну відбувається зворотне - мобілізація жирів.

Антикатаболічні ефекти

  • пригнічує гідроліз білків - зменшує деградацію білків;
  • зменшує ліполіз - знижує надходження жирних кислот у кров.

5. Кліренс інсуліну

Додаткові відомості: Кліренс (медицина)

Елімінація інсуліну з кровотоку здійснюється переважно печінкою та нирками.

5.1. Печінковий кліренс

При проходженні через портальну систему печінки в нормі зв'язується і руйнується до 60% секретується підшлунковою залозою інсуліну, ще 35-40% елімінується нирками (проте в разі введення екзогенного інсуліну при цукровому діабеті велике навантаження лягає на нирки [джерело не вказано 404 дні], так як вводиться парентерально інсулін мине портальну вену). При попаданні в гепатоцити інсулін спочатку піддається впливу ферменту инсулиназу, що руйнує дисульфідні містки між A-і B-ланцюгами молекули інсуліну, після чого залишки молекули деградують до амінокислот.


5.2. Нирковий кліренс

Інсулін має молекулярну масу 5808 Да і тому вільно потрапляє через клубочок в капсулу Боумена-Шумлянського. З просвіту канальця інсулін витягується переносником, після чого він надходить в лізосоми канальцевого епітелію і розпадається до амінокислот.

5.3. Тканинний кліренс

Певна (незначна) фракція інсуліну руйнується на рівні тканин-мішеней: після індукції сигнальних шляхів комплекс "інсулін + рецептор" занурюється в цитозоль і піддається протеолізу в лізосомах (деградації піддається лише залишок інсуліну, а звільнений рецептор транспортується назад до мембрани і знову вбудовується в неї ).

6. Регуляція рівня глюкози в крові

Додаткові відомості: Глікемія

Підтримання оптимальної концентрації глюкози в крові - результат дії багатьох факторів, поєднання злагодженої роботи багатьох систем організму. Провідна роль у підтримці динамічної рівноваги між процесами освіти та утилізації глюкози належить гормональної регуляції.

В середньому рівень глюкози в крові здорової людини, в залежності від давності вживання їжі, коливається від 2,7 до 8,3 (норма натще 3,3 - 5,5) ммоль / л, проте відразу після прийому їжі концентрація різко зростає на короткий час.

Дві групи гормонів протилежно впливають на концентрацію глюкози в крові:

Коли рівень глюкози знижується нижче нормального фізіологічного значення, секреція інсуліну бета-клітинами знижується, але в нормі ніколи не припиняється. Якщо ж рівень глюкози падає до небезпечного рівня, вивільняються так звані контрінсулінових (гіперглікемічних) гормони (найбільш відомі глюкокортикоїди і глюкагон - продукт секреції альфа-клітин панкреатичних острівців), які викликають вивільнення глюкози в кров. Адреналін та інші гормони стресу сильно пригнічують виділення інсуліну в кров.

Точність і ефективність роботи цього складного механізму є неодмінною умовою нормальної роботи всього організму, здоров'я. Тривалий підвищений вміст глюкози в крові ( гіперглікемія) є головним симптомом і патогенетичної сутністю цукрового діабету. Гіпоглікемія - зниження вмісту глюкози в крові - часто має ще серйозніші наслідки. Так, екстремальне падіння рівня глюкози може бути чревате розвитком гіпоглікемічної коми і смертю.


6.1. Гіперглікемія

Гіперглікемія - збільшення рівня цукру в крові.

У стані гіперглікемії збільшується надходження глюкози як у печінку, так і в периферичні тканини. Як тільки рівень глюкози зашкалює, підшлункова залоза починає виробляти інсулін.

6.2. Гіпоглікемія

Гіпоглікемія - патологічний стан, що характеризується зниженням рівня глюкози периферичної крові нижче норми (<3,3 ммоль / л при оцінці за цільної капілярної крові, <3,9 ммоль / л - по венозної плазмі). Розвивається внаслідок передозування цукрознижувальних препаратів або надлишкової секреції інсуліну в організмі. Тяжка гіпоглікемія може призвести до розвитку гіпоглікемічної коми і викликати загибель людини.


7. Захворювання, пов'язані з дією інсуліну

Инсулинома - доброякісна пухлина з бета-клітин підшлункової залози, що виробляє надмірну кількість інсуліну. Клінічна картина характеризується епізодично виникають гіпоглікемічними станами.

Інсуліновий шок - симптомокомплекс розвивається при одноразово введеної надлишкової дозі інсуліну. Найбільш повний опис можна зустріти в підручниках по психіатрії, так як інсулінові шоки застосовували для лікування шизофренії.

Синдром хронічної передозування інсуліну (синдром Сомоджі) - симптомокомплекс, що розвивається при тривалому надлишковому введенні препаратів інсуліну.


8. Препарати інсуліну

11 січня 1922 Banting & Best вперше зробили ін'єкцію очищеного інсуліну підлітку Леонарду Томпсону, який страждав на цукровий діабет. Вражаючі клінічні результати при використанні екстракту, отриманого Бантінгом і Бестом за методом Колліпа з'явилися остаточним підтвердженням: розроблено безпечне, ефективне, стандартизоване засіб придатне для виробництва у великих обсягах. [2]

Широке застосування інсуліну для лікування хворих цукровим діабетом стимулювало створення багатьох препаратів, що забезпечують надходження гормону в кров з різною швидкістю. Характеристика деяких з цих препаратів приведена нижче. Хоча розробники препаратів сподівалися, що у відповідній комбінації ці препарати повністю задовольнять потреби кожного хворого, ця надія виправдовується далеко не завжди [3].


8.1. Розрізняють

  • моновідовие (одновидових) - включають в себе екстракт підшлункових залоз тварин тільки одного виду, наприклад, свині
  • комбіновані - складаються з екстрактів підшлункових залоз тварин різних видів, наприклад, свині та бика

8.1.1. За видовою ознакою

  • людський
  • свинячий - відрізняється від людського однієї амінокислотою: в 30-му положенні В-ланцюга замість амінокислоти Треонін - Аланін (B30-Ala)
  • великої рогатої худоби - відрізняється трьома амінокислотами
  • китовий - відрізняється більш, ніж на три амінокислоти

8.1.2. За ступенем очищення

  • традиційні - екстрагуються кислим етанолом, а в процесі очищення фільтруються, висаліваются і багаторазово кристалізуються (метод не дозволяє очистити препарат від домішок інших гормонів, що містяться в підшлунковій залозі)
  • монопіковие (MP) - після традиційної очищення фільтруються на гелі (при проведенні гельхроматографіі утворюють всього один "пік": зміст перерахованих вище домішок не більше 1.10 -3
  • Монокомпонентні (MC) - піддаються ще більш глибокому очищенню за допомогою молекулярного сита і методу іонообмінної хроматографії на DEAE-целюлозі, що дозволяє домогтися 99% ступеня їх чистоти (1.10 -6)

8.1.3. По початку дії, "піку" і тривалості

  • короткої дії
  • пролонгованої дії:
    • середнього терміну дії
    • тривалої дії
    • сверхдлительного дії

8.1.4. Аналоги людського інсуліну

  • ультракороткої дії - імітують прандіальние секрецію інсуліну
  • "Беспіковим" тривалої дії - завдяки поступовому вивільненню з підшкірного депо дозволяють імітувати базальну секрецію інсуліну в організмі (відбувається постійно в невеликих кількостях для нівелювання контринсулярного дії інших гормонів)

9. Комерційні препарати інсуліну та аналоги інсуліну людини

У колишні роки концентрація інсуліну в комерційних препаратах була 40 ОД / мл. З часом концентрацію збільшили до 100 ОД / мл (для зменшення обсягу ін'єкції в 2,5 рази). Сучасні комерційні препарати інсуліну - містять 100 ОД / мл, але краще переконатися в цьому вивчивши етикетку (помилка в 2,5 разу може бути фатальною!). Нижче наведено список далеко не всіх препаратів інсуліну - свідомо опущено більшість інсулінів, що зійшли з виробництва і канули в лету. Вказані препарати тільки провідних світових фірм-виробників. Приміром, Дарницьке виробництво (Київ) випускає інсуліни під маркою "Індар" повторюють "Insuman"; фірма "Фармак" - бере за основу інсуліни "Lilli" ("Humulin", "Humalog") і т. д.

При написанні розділу використана інформація фірм-виробників інсулінів і розділ "Інсулінові препарати", написаний канд. мед. наук І. Ю. Демидової. [4]


9.1. Простий або кристалічний інсулін

Ми починаємо огляд комерційних препаратів інсуліну саме з цієї групи, так як це найперші штучно отримані препарати. Навмисно опускаємо препарати, зняті з виробництва і наводимо сучасні, високоочищені, в тому числі і напівсинтетичні абсолютно ідентичні інсуліну людини.

Профіль дії:

- Початок - через 15 ... 20 хвилин з моменту підшкірного введення,

- "Пік" (період максимального дії) - 1,5 ... 3:00,

- Загальна тривалість дії - 6 ... 8:00.

Назви препаратів:

  • Actrapid MP - свинячий, монопіковий
  • Actrapid MC - свинячий, монокомпонентний
  • Actrapid HM - людський, монокомпонентний, напівсинтетичний (генноінженерних)
  • Humulin Regular - людський, монокомпонентний, напівсинтетичний (генноінженерних)
  • Insuman Rapid HM - людський, монокомпонентний, напівсинтетичний (генноінженерних)

9.2. Середнього терміну дії, група сурфен-інсулінів

Цілком особлива група препаратів свинячого інсуліну з кислою pH (пролонгований Амінохінкарбаміда гідрохлоридом). Препарат вводився три рази на добу з інтервалом 8:00. Згодом "кислі" інсуліни піддалися критиці і гонінням (виробництво припинено) - на зміну прийшли сучасні препарати короткої та пролонгованої дії (див. нижче). Тим не менш, багатьом пацієнтам препарат подобався і вони до сих пір з ностальгією згадують про нього.

Профіль дії:

- Початок - через 1 ... 1,5 години з моменту підшкірного введення,

- "Пік" (період максимального дії) - 3 ... 6:00,

- Загальна тривалість дії - 10 ... 12:00.

Назви препаратів:

  • Insulin B - відомий як Берлінський інсулін (випускався в НДР). Знятий з виробництва.
  • Моносурфінсулін [5] - випускався в СРСР, також знятий з виробництва.

9.3. Тривалої дії, NPH-інсуліни

Група NPH-інсулінів - названа по автору "Нейтральний протамін Хагедорна", він же ПЦІ (Протамін-Цинк-Інсулін) в науковій російськомовній літературі часів СРСР. Можна зустріти колишня назва "ізофан". NPH-інсулін отримують шляхом додавання до розчину кристалічного (короткого) інсуліну білка протаміну (0,4 мг/100 ОД), цинку (0,016 ... 0,04 мг/100 ОД) і фосфатного буфера для підтримки рівня pH 7,2. Перша спроба імітувати базальну (постійну) секрецію інсуліну. Малося на увазі, що дві ін'єкції інсуліну короткої дії компенсують підйом рівня цукру в крові після сніданку та вечері, а єдина ін'єкція NPH забезпечить базальну секрецію і компенсує обідній підйом цукру в крові. Препарат не вийшов добовим (як було заявлено фірмами-виробниками по-початку). Але будь-який недолік можна перетворити на перевагу - фірми зробили готові суміші (див. нижче) і рекомендували вводити інсулін два рази на добу замість інтенсивної схеми, що припускає 4-5 ін'єкцій на добу (див. Інсулінотерапія).

Профіль дії:

- Початок - через 2 ... 4:00 з моменту підшкірного введення,

- "Пік" (період максимального дії) - 6 ... 10 годин,

- Загальна тривалість дії - 16 ... 18 годин (спочатку була заявлена ​​24 години, але на жаль).

Назви препаратів:

  • Protaphane MP - свинячий, монопіковий
  • Protaphane MС - свинячий, монокомпонентний
  • Protaphane HM - людський, монокомпонентний, напівсинтетичний (генноінженерних)
  • Humulin NPH - людський, монокомпонентний, напівсинтетичний (генноінженерних)
  • Insuman Basal HM - людський, монокомпонентний, напівсинтетичний (генноінженерних)

9.4. Фіксовані готові суміші препаратів інсуліну короткої дії і NPH

Готові (стабільні) суміші препаратів інсуліну створені фірмами-виробниками інсулінів для ведення пацієнтів з цукровим діабетом в режимі двох ін'єкцій на добу (замість 4-5). Детальніше див розділ "Інсулінотерапія". Однак, вони підходять далеко не всім - непряме підтвердження цьому наявність декількох варіантів сумішей в межах однієї фірми-виробника і практично повна відсутність препаратів цієї групи на фармацевтичному ринку.

Профіль дії: залежить від складу суміші - чим вище відсоток кристалічного ("короткого") інсуліну, тим сильніше і коротше дію суміші і навпаки. В практиці "прижилася" суміш 30/70 - іноді використовують замість NPH-інсуліну або поєднують з "підколюванні" інсуліну короткої дії перед обідом (див. "Інсулінотерапія"). Як не дивно, суміш "фіфті-фіфті" (50/50) зненавиджена більшістю ендокринологів і пацієнтів: часто призводить до гіпоглікемії.

Назви препаратів:

  • Mixtard HM 10/90 (актрафан) - готова суміш Actrapid HM - 10% / Protaphane HM - 90%
  • Mixtard HM 20/80 (актрафан) - готова суміш Actrapid HM - 20% / Protaphane HM - 80%
  • Mixtard HM 30/70 (актрафан) - готова суміш Actrapid HM - 30% / Protaphane HM - 70%
  • Mixtard HM 40/60 (актрафан) - готова суміш Actrapid HM - 40% / Protaphane HM - 60%
  • Mixtard HM 50/50 (актрафан) - готова суміш Actrapid HM - 50% / Protaphane HM - 50%
  • Humulin M 1 - готова суміш Humulin Regular - 10% / Humulin NPH - 90% (10/90)
  • Humulin M 2 - готова суміш Humulin Regular - 20% / Humulin NPH - 80% (20/80)
  • Humulin M 3 - готова суміш Humulin Regular - 30% / Humulin NPH - 70% (30/70)
  • Insuman Comb 15/85 - готова суміш Insuman Rapid HM - 15% / Insuman Basal HM - 85%
  • Insuman Comb 25/75 - готова суміш Insuman Rapid HM - 25% / Insuman Basal HM - 75%
  • Insuman Comb 50/50 - готова суміш Insuman Rapid HM - 50% / Insuman Basal HM - 50%

9.5. Сверхдлительного дії

Ця група препаратів вводиться один раз на добу і створена виключно для осіб з 2-м типом цукрового діабету. Основним патологічним моментом цукрового діабету 2-го типу є інсулінорезистентність (низька чутливість до інсуліну). Для її подолання необхідно підтримувати постійно високу концентрацію інсуліну в крові. Препарати особливо зручні для літніх самотніх пацієнтів, інвалідів по зору, яким інсулін вводить медична сестра на дому.

Профіль дії:

- Початок - "Ультраленте": через 6 ... 8:00 з моменту підшкірного введення ("Ультратард ЧМ": через 3 ... 6:00),

- "Пік" (період максимального дії) - 16 ... 20 годин (для всіх представників цієї групи),

- Загальна тривалість дії - 24 ... 36 годин (для всіх представників цієї групи).

Назви препаратів:

  • Ultralente - свинячий, нейтральний
  • Humulin U - генноїнженерний напівсинтетичний людський, монокомпонентний
  • Ultratard HM - генноїнженерний напівсинтетичний людський, монокомпонентний

9.6. Аналоги інсуліну людини ультракороткої дії

Є варіанти послідовності амінокислот в В-ланцюга природного інсуліну людини (частіше молекула інсуліну модифікується в положенні В28 і / або B29), отримані методом генної інженерії. Створені для максимально наближеного до природного профілю дії комерційних препаратів інсуліну, що вводяться ззовні. Перевага - ранній початок дії та відсутність повторно підйому концентрації через 2:00 після ін'єкції, що вимагало (для профілактики гіпоглікемії) додаткового прийому їжі (див. Інсулінотерапія). На сьогоднішній день клінічні випробування пройшов Хумалог (Ліз-Про) - більше 10 років на фармацевтичному ринку, близький до завершення клінічних випробувань НовоРапід, а Епайдра перебуває на початку шляху.

Профіль дії:

- Початок - через 10 ... 20 хвилин з моменту підшкірного введення,

- "Пік" (період максимального дії) - 0,5 ... 1,5 години,

- Загальна тривалість дії - 3 ... 5:00.

Назви препаратів:

  • Humalog - Хумалог, Ліз-Про інсулін (B28-Lys, B29-Pro)
  • NovoRapid - НовоРапід, Інсулін аспарт (B28-Asp)
  • Apidra - всупереч правилам, фірма-виробник читає: "Епайдра " (в наукових статтях російських авторів можна зустріти "Апідра", українських авторів - "Епайдра ") - Інсулін глюлізину (B3-Lys, B29-Glu)

9.7. Аналоги інсуліну людини тривалого (беспіковим) дії

Створені для тривалого блокування інсуліном (за механізмом негативного зворотного зв'язку) роботи альфа-клітин підшлункової залози, які секретують прямий антагоніст інсуліну гормон глюкагон. Сприяють синтезу глікогену в печінці і м'язах ("стратегічний запас вуглеводів" для профілактики гіпоглікемії). Заявлена ​​тривалість дії - 24 години. На сьогоднішній день жоден з препаратів цієї групи не закінчив проходження клінічних випробувань. Найбільш близький до терміну закінчення 10-річних клінічних випробувань - Лантус (2010 рік), який з'явився на ринку першим.

Профіль дії:

- Початок - через? хвилин з моменту підшкірного введення,

- "Пік" - відсутня, концентрація підтримується приблизно на одному рівні,

- Загальна тривалість дії - до 24 годин.

Назви препаратів:

  • Lantus - Лантус, інсулін гларгін отриманий методом модифікації: заміна амінокислоти Аспарагин на Гліцин в А-ланцюга і додавання двох Аргінін до В-ланцюга (А21-Gly; B + Arg-Arg) - на відміну від всіх інсулінів пролонгованої дії випускається у вигляді розчину для ін'єкцій, а не суспензії (що виключає похибки в дозуванні препарату, так як суспензію необхідно перед застосуванням збовтувати, а розчин стабільний). Єдиний на сьогодні препарат, що підтвердив 24-годинну тривалість дії [джерело не вказано 304 дні].
  • Levemir - Левемір, інсулін детемір. За наявними даними, іноді виникає необхідність у двох ін'єкціях в добу.

9.8. Попередньо змішані аналоги інсуліну людини

Поява таких готових сумішей з точки зору практики інсулінотерапії не зовсім ясно. Ймовірно фірма-виробник намагається нівелювати недостатню тривалість дії "добового" беспіковим аналога людського інсуліну.

Назви препаратів:

  • Novomix 30 - 30% аналога інсуліну людини ультракороткої дії інсуліну Аспарт/70% протамінізірованного інсуліну аспарт (протамін-кристалічний компонент середньої тривалості дії по аналогії з виробництвом NPH-інсулінів).
  • Humalog M25 - 25% аналога інсуліну людини ультракороткої дії Ліз-Про/75% протамінізірованного інсуліну Ліз-Про
  • Humalog M50 - 50% аналога інсуліну людини ультракороткої дії Ліз-Про/50% протамінізірованного інсуліну Ліз-Про

10. Інсулінотерапія

Існує 3 основні режими інсулінотерапії. У кожного з них є свої переваги і недоліки.

У здорової людини секреція інсуліну бета-клітинами відбувається постійно і становить близько 1 ОД інсуліну в 1 ч, це так звана базальна (базисна) або фонова секреція для придушення роботи альфа-клітин, який продукує основний антагоніст інсуліну Глюкагон. Під час їжі відбувається швидке (болюсне) підвищення концентрації інсуліну у багато разів. Стимульована секреція інсуліну становить приблизно 1-2 ОД на кожні 10 г вуглеводів (цифра дуже варіабельна - навіть у одного і того ж людини вона різна в різний час доби і в чому залежить від стану огранізму в даний момент часу). При цьому встановлюється динамічна рівновага: підтримується постійний баланс між концентрацією інсуліну і потребою в ньому (за механізмом зворотного зв'язку) викидом "контрінсулярних" гормонів - природного гормону-антагоніста інсуліну - глюкагону та інших.

Хворий цукровий діабет 1-го типу потребує замісної інсулінотерапії, яка б імітувала секрецію інсуліну у фізіологічних умовах. Існують традиційна схема інсулінотерапії і інтенсифікована інсулінотерапія. Необхідно використовувати різні види препаратів інсуліну - завдання одних постійне придушення природних антагоністів інсуліну і посередницькі функції в передачі дії гормону росту на клітини ( інсуліноподібний фактор росту або соматомедин C), а завдання інших (короткої дії) компенсувати постпрандіальную гіперглікемію (підвищення рівня вуглеводів в циркулюючої крові після прийому їжі). Домогтися компенсації вуглеводного обміну одноразовим введенням препарату інсуліну у хворих на цукровий діабет 1-го типу неможливо. Кількість ін'єкцій варіює від 2 (фіксованого готової суміші препаратів інсуліну короткої діючи і NPH) до 5-6 разового введення препаратів інсуліну короткої дії на добу (без застосування NPH-інсуліну). Чим більше число ін'єкцій, тим режим інсулінотерапії максимальне імітує фізіологічний.


Примітки

  1. PDB 1ai0 - www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1ai0; Chang X, Jorgensen AM, Bardrum P, Led JJ (August 1997). "Solution structures of the R6 human insulin hexamer,". Biochemistry 36 (31): 9409-22. DOI : 10.1021/bi9631069 - dx.doi.org/10.1021/bi9631069. PMID 9235985.
  2. Єфімов А. С., Скробонская Н. А. Клінічна діабетологія. - К.: Здоров'я, 1998. - 320 с. ISBN 5-311-00917-9
  3. Теппермен Дж., Теппермен Х. Фізіологія обміну речовин та ендокринної системи. Вступний курс. Пер. з англ. - М.: Мир, 1989. - 656 с. ISBN 5-03-000548-X
  4. Касаткіна Е. П. Цукровий діабет у дітей. - М.: Медицина, 1990. - 272 с. ISBN 5-225-01165-9
  5. Покришкін В. І., Тихонова Ю. В. Препарати моноінсуліна в лікуванні цукрового діабету / / Нові лікарські препарати. - 1984. - № 9. - С. 8-15.

Цей текст може містити помилки.

Схожі роботи | скачати
© Усі права захищені
написати до нас
Рейтинг@Mail.ru