Знаймо

Додати знання

приховати рекламу



Цей текст може містити помилки.

Старіння (біологія)



План:


Введення

Стара жінка. Анн Поудер 8 квітня 1917 в свій 110-й день народження. Зморщена і суха шкіра - типова ознака старіння людини.

Старіння - в біології процес поступового порушення і втрати важливих функцій організму або його частин, зокрема здатності до розмноження і регенерації. Внаслідок старіння організм стає менш пристосованим до умов навколишнього середовища, зменшує і втрачає свою здатність боротися з хижаками і протистояти хвороб і травм.


1. Старіння різних організмів

Явище старіння у тій чи іншій мірі спостерігається практично у всіх живих організмів, за винятком ряду організмів з пренебрежимо старінням. У людей у ​​віці близько 100 років також спостерігається явище пренебрежимо старіння [1].

1.1. Старіння і розмноження

Розмноження - важлива функція життя організмів: усі інші життєві процеси, зокрема старіння і смерть, адаптовані до його потреб. Для розуміння процесу старіння важливо підкреслити відмінності між одноплідними і багатоплідними стратегіями розмноження. Одноплідні організми розмножуються за допомогою одиничного акта розмноження протягом життя організму. Більшість одноплідних організмів - однорічні та дворічні рослини, але серед них багато комах і кілька хребетних тварин, таких як рожевий лосось та вугор. Багатоплідні організми, з іншого боку, розмножуються періодично протягом діапазону статевої зрілості, який зазвичай складає велику частину життя.


1.1.1. Одноплідні організми

У одноплідних форм розмноження старіння має місце в кінці життєвого періоду, після якого організм проходить через стадію дуже швидкого старіння, яке призводить до смерті організму. У рослин фаза старіння зазвичай є складовою частиною поновлюваного процесу, важливою для його завершення. Поширення насіння, наприклад, супроводжується процесами дозрівання, падіння плодів та висихання насіння - процесів, невіддільних від процесу старіння рослини. Це швидке старіння викликається за допомогою певних гормонів, рівень яких змінюється в залежності від стану розвитку рослин та екологічних умов. Якщо, наприклад, перешкоджати виділенню гормону росту рослин - ауксину - експериментальними методами, рослина живе довше і проходить через нетипове для нього довгий старіння.

Подібна картина старіння спостерігається і у деяких комах, які відрізняються двома чіткими стратегіями адаптивної забарвлення: захисне забарвлення, з допомогою якої комахи маскуються від потенційних хижаків, і відлякує забарвлення, яка зазвичай вказує на отруйність комахи. Ці два приклади адаптації мають різні оптимальні стратегії виживання видів: комахи із захисною забарвленням вмирають швидше після завершення розмноження, тим самим скорочуючи можливість для хижаків навчитися розпізнавати їх, - тоді як комахи з відлякує забарвленням живуть дуже довго після розмноження, збільшуючи можливість хижаків запам'ятати їх. Обидві стратегії адаптацій знайдені серед представників сімейства метеликів- сатурнії, на прикладі яких було показано, що тривалість їх життя після розмноження контролюється гормональною системою, яка також контролює ту частину часу, яку комахи проводять в польоті: метелики з захисним забарвленням проводять більше часу в польоті, виснажують себе і швидко вмирають, тоді як метелики з відлякує забарвленням літають менше, зберігають енергію, і в результаті - живуть довше [2].


1.1.2. Багатоплідні організми

Приклад закону Гомпертца-Мейкхама для людини в трьох умовних країнах з різною тривалістю життя. Графік 1: Ймовірність смерті в залежності від віку. Графік 2: Розмір популяції, вісь Х - вік у роках).

Багатоплідні форми включають більшість хребетних тварин, більшість довгоживучих комах, ракоподібних і павуків, головоногих і черевоногих молюсків та багаторічні рослини. На відміну від одноплідних форм, багатоплідним організмам не потрібно використовувати всі життєві сили до кінця їх воспрозводящей фази (фази розмноження) для того, щоб розмноження пройшло успішно, і середня тривалість життя відносно періоду розмноження дуже значно змінюється у різних особин і в залежності від виду: маленькі гризуни і дикі птиці використовують в середньому тільки від 10 до 20 відсотків їх потенційного періоду розмноження, тоді як кити, слони, мавпи і інші великі ссавці в природних умовах використовують більше 50 відсотків своїх періодів розмноження, і часто навіть переживають його.

У багатоплідних організмів старіння має поступовий характер: без очевидних специфічних системних або екологічних механізмів, які б ініціювали цей процес. Старіння в першу чергу проявляється як зниження можливостей організму до розмноження. У видів, які досягають фіксованого розміру тіла, зниження можливостей до розмноження починається досить рано - і прискорюється з віком. У великих плазунів, які досягають статевої зрілості ще маючи невеликий розмір і продовжують рости протягом довгого відтворюючого періоду, число відкладаються яєць збільшується з віком протягом досить довгого періоду, але в кінці кінців припиняє рости і поступово знижується. Відтворює період в таких випадках коротше тривалості життя.

Ще однією особливістю багатоплідних організмів є залежність швидкості процесу старіння від здатності розмножуватися і від можливостей виживання потомства - найбільш плодовиті організми старіють набагато швидше, ніж менш плодовиті. Така залежність дозволяє виживати тваринам з малою тривалістю життя за рахунок великого потомства, а неплідності тварин - за рахунок великого числа можливостей для розмноження.

Для математичного опису старіння багатоплідних організмів іноді використовується так званий закон смертності Гомпертца-Мейкхама [2] (або просто Гомпертца), згідно з яким імовірність смерті експоненціально зростає з віком: p = a + b ^ x , Де x - вік, а p - відносна ймовірність смерті за певний проміжок часу, a і b - коефіцієнти. Таким чином, при відсутності постійного члена a, розмір популяції зменшується з віком за подвійною експонентою s (x) = exp [-m (b ^ x-1)] [3]. Цей закон емпіричний і має місце не для всіх тварин і не на всіх проміжках часу, але він найбільш простий для порівняння старіння різних організмів, і тому коефіцієнт b часто використовується як показник швидкості старіння.

Слід зазначити, що закон Гомпертца-Мейкхама є тільки наближенням, вірним у середньому віковому діапазоні. В області малого віку спостерігається значно вища смертність, ніж передбачається цим законом. Наприклад, північна тріска під час нересту може відкладати до 6000000 ікринок, але тільки невелика кількість з них виживає до моменту статевої зрілості [4]. Така смертність є переважно результатом нездатності молодих особин уникати хижаків, боротися з хворобами, а також може бути результатом вроджених дефектів, і не є результатом старіння. В області пізнього віку, навпаки, спостерігається зменшення смертності у порівнянні з законом Гомпертца, точніше вихід ймовірності смерті за одиницю часу на плато [5]. Як і у випадку дитячої смертності, це загальний закон, який спостерігається навіть в неживій природі [6]. І хоча одним з можливих пояснень цього явища могла б бути гетерогенність популяції, сучасні дані чітко вказують на зв'язок виходу смертності на плато з уповільненням процесу старіння [7].

Для багатоплідних організмів очевидний вплив факторів популяційної динаміки на еволюцію реплікативного (клітин генеративної лінії) і соматичного (тілесного) старіння. Пропорційний внесок індивідуума в швидкість збільшення розміру багатоплідної популяції зменшується з віком у міру зменшення здатності розмножуватися. Ці факти припускають наявність оптимального розміру потомства від однієї особини. Наскільки це може направити еволюцію специфічного старіння або методів захисту проти старіння, викликаного іншими причинами, - все ще залишається відкритим питанням, в якому немає єдиної думки у дослідників [2].

Ці приклади ілюструють випадок, коли у одноплідних форм, яким повна сила і функціональність необхідні фактично до кінця життя, старіння проходить дуже швидко і пов'язане із завершенням процесу розмноження, і часто активно управляється відносно простими гормональними механізмами, які можуть розвиватися під дією природного відбору. Такі специфічні генетично контрольовані процеси старіння - зразок запрограмованого завершення життя, які виявляються, коли таке старіння дає перевагу для виживання молоді. Але в інших випадках швидке старіння одноплідних організмів є результатом виснаження організмів, більше не потрібних після розмноження.


1.2. Старіння у різних таксономічних групах

1.2.1. Багатоклітинні тварини

Ефект старіння тварин зазвичай спостерігається тільки в захищених середовищах (наприклад, лабораторіях і зоопарках). У природних умовах домінуючою причиною смерті є хижаки, хвороби або нестача їжі, тому старіння проявляється дуже рідко. Як правило, природна тривалість життя тварини тільки ненабагато перевищує час досягнення статевої зрілості, а максимальна тривалість життя до смерті від старості в кілька разів більше (однак, існує декілька винятків з цього правила). У наступній таблиці наведені значення максимальної зареєстрованої тривалості життя деяких організмів до смерті від старості, таблиця складена переважно грунтуючись на даних, отриманих в захищених умовах.

Тривалість життя багатоклітинних тварин (років) а
Організм Максимальна ПЖ (років)
Ссавці
Гренландський кит (Balaena mysticetus) 210
Людина (Homo sapiens) 122 б
Слон (Elephas maximus) 69-86
Шимпанзе (Pan troglodytes) 37-75
Собака (Canis familiaris) 29-34
Корова / домашній бик (Bos taurus) 30
Кішка (Felis catus) 29
Дикий кабан (Sus scrofa) 27
Домашня коза (Capra hircus) 18-20
Білка (Sciurus vulgaris) 15-16
Домова миша (Mus musculus) 4
Птахи
Гриф-індичка (Cathartes aura) 118
Лебідь-шипун (Cygnus olor) 70
Суринамський амазон (Amazona ochrocephala) 56
Сизий голуб (Columba livia) 35
Воробей (Passer domesticus) 23
Сільська ластівка (Hirundo rustica) 9
Колібрі (Colibri spp.) 8
Блакитна комароловка (Polioptila caerulea) 4
Організм Максимальна ПЖ (років)
Плазуни і земноводні
Галапагоських черепаха (Geochelone nigra) 177
Нільський крокодил (Crocodylus niloticus) 44-68
Японська гігантська саламандра (Andrias japonicus) 55
Велика зелена жаба (Lithobates catesbeianus) 30
Європейська чорна саламандра (Salamandra atra) 17
Храмова черепаха (Hieremys annandalii) 9
Риби
Озерний осетер (Acipenser fulvescens) 152
Сом (Silurus glanis) 60
Миссисипская гамбузія (Gambusia affinis) 2-3
Молюски
Молюск (Arctica islandica [8]) до 500
Комахи
Періодична цикада (кілька видів роду Magicicada) 17
Мураха -королева (Formicidae) 15
Плодова муха (Drosophila melanogaster) 30 днів
Поденки (імаго) (Ephemeroptera) 1-3 дня з
Інші
Актинію (Actiniaria) 70
П'явка (Hirudo medicinalis) 27
Дощовий черв'як (Lumbricus terrestris) 10
C.elegans 20 днів
Примітки:
а Ця таблиця є скороченим варіантом таблиці, наведеної у статті Максимальна тривалість життя, з метою показати приблизний діапазон тривалостей життя для основних груп організмів. Посилання на джерела кожного значення наведені в повному варіанті. При складанні таблиці вказувалися всі знайдені значення віку, хоча достовірність їх різна. Кращим джерелом віку для більшості організмів є AnAge Database у зв'язку з тим, що ця база даних у більшості випадків містить детальні посилання на першоджерела використаної інформації і оцінює їх достовірність. Детальніше см. тут.
б Слід зазначити, що людина здатна користуватися послугами медицини, крім того, випадки довгого життя людини набагато краще задокументовані. В результаті тривалість життя людини здається довше, ніж у аналогічних тварин.
з личинка поденки живе до 2-3 років.
  • Фактори, які впливають на тривалість життя.

Тривалість життя дуже сильно різниться між видами тварин. Декілька факторів мають свій вплив на неї. У більшості випадків тривалість життя залежить від плодючості тварини: чим більше потомства воно дає, тим менше живе. Крім того, тривалість життя залежить від розміру тварини, розміру його мозку та метаболічної активності. Наприклад, як правило менші за розміром тварини мають меншу, а великі за розміром - більшу тривалість життя.


1.2.1.1. Найпростіші тварини

Деякі нижчі тварини практично уникають старіння за рахунок швидкого оновлення клітин всіх тканин свого тіла, що можливо за рахунок простої та децентралізованої структури тіла. Прикладами таких організмів є морські актинії і прісноводні гідри. У дослідженні, опублікованому в 1998 році [9], було показано, що за зовнішнім, цитологічним ознаками і здатності до розмноження, гідра не проявляє ознак старіння протягом всього дослідження протягом 4 років. Навіть якщо вона, в принципі, і може старіти, різниця між тривалістю життя і часом досягнення статевої зрілості, який складає лише близько тижня, вельми істотна.


1.2.1.2. Повільно старіючі хребетні тварини

Хоча у більшості тварин старіння очевидно, у деяких тварин воно незначно. Прикладами таких тварин є деякі великі плазуни, в першу чергу черепахи. Наприклад, галапагоські черепаха (Geochelone nigra) здатна жити до 177 років [10], а деякі риби, наприклад осетрові живуть довше, ніж 150 років [11]. Тим не менш, тривалість життя і старіння цих тварин досліджені дуже погано. Крім того, навіть протягом довгого життя, витрати енергії цих організмів незначні, набагато менші, ніж у ссавців. Крім того, ці тварини поступово збільшуються в розмірі навіть після досягнення статевої зрілості, що дозволяє їм розбавляти старіючі клітини тіла новими.


1.2.1.3. Ссавці

Найкраще досліджена залежність тривалості життя від таксономічної групи серед ссавців. Примати, в цілому, - найбільш довгоживуча група, хоча у деяких невеликих мавп Нового Світу коротка тривалість життя. Мишачі гризуни недовговічні, тоді як білячі гризуни досягають втричі більшого віку, ніж мишачі. Тривалість життя залежить від трьох окремих чинників: ваги мозку, ваги тіла, і швидкості обміну речовин (метаболізму) [2] [12]. Залежність тривалості життя від цих чинників може бути виражена у формі емпіричного рівняння: L = 5,5 E 0,54 S -0,34 M -0,42. Тривалість життя (L) ссавців в роках залежить від ваги мозку (E) і ваги тіла (S) в грамах і від швидкості обміну речовин (М) в калоріях на грам за годину. Позитивний показник ступеня для E (0,54) показує, що довговічність ссавців сильно і позитивно корелює з розміром мозку незалежно від розміру тіла або швидкості обміну речовин. Негативний коефіцієнт кореляції зі швидкістю обміну речовин показує, що тривалість життя зменшується із зростанням активності організму. Негативна кореляція з вагою тіла вказує, що тенденція, що великі тварини живуть довше, є результатом не великого розміру тіла, а більшої маси мозку.

Типова залежність дещо порушується у разі порід собак. Великі за розміром породи собак, хоча і досягають статевої зрілості повільніше, живуть значно менше, різниця складає близько 2 раз між найбільшими і найдрібнішими породами. Цей приклад був першим спостереженням, яке показало, що селекція в принципі здатна змінювати тривалість життя.


1.2.1.4. Птахи

Такий же вид залежності L від E, S і М справедливий і для птахів, але птахи в цілому живуть довше, ніж ссавці, незважаючи на більш високі температури тіла і швидкості природного обміну.

1.2.1.5. Плазуни

Тривалості життя великих плазуни перевищує тривалості життя ссавців відповідного розміру, але швидкість їх природного обміну речовин в десятки разів менше. Таким чином, повна втрата енергії за життя у плазунів менша, ніж у ссавців.

1.2.1.6. Членистоногі

Тривалість життя різних видів членостоногіх може становити від кількох днів до кількох десятиліть. Найбільш недолгожівущіе комахи мають одну коротку відтворюючу фазу; довгоживучі павуки і ракоподібні - багатоплідні, з річними циклами відтворення.

1.2.2. Витрати енергії

Великі тварини з розвиненим мозком, особливо примати, виробляють протягом життя найбільшу кількість енергії. Наприклад, повна вироблення енергії за життя людини на грам тканини становить близько 1,2 млн. калорій, а за життя таких домашніх тварин, як кішки та собаки, тільки 0,4 млн. калорій.

Наведена вище залежність справедлива для теплокровних тварин. Холоднокровні тварини, які впадають в періоди щоденної неактивності або зимової сплячки, можуть значно скорочувати свою метаболічну активність, часто більш ніж у десять разів. Комахоїдні кажани помірних широт - найвідоміший приклад - хоча вони живуть більш 20 років, майже 80 відсотків цього часу витрачається в глибокій сплячці. У результаті втрата ними енергії протягом життя не перевищує витрати енергії іншими маленькими ссавцями.


1.2.2.1. Одноплідні тварини

Як уже зазначалося, картина старіння одноплідних організмів дуже відрізняється від ссавців. Одним з найбільш цікавих прикладів такого старіння є життєвий цикл рожевого лосося. Звичайна тривалість життя риби складає близько двох років. Мальки лосося вилуплюються в прісноводних водоймах, мігрують вниз за течією до моря, де і проводять більшу частину життя. Після досягнення статевої зрілості, лосось великими косяками піднімається вгору за течією до місць нересту, під час цієї подорожі старість риб ще не помітна, а риби повинні бути у відмінній фізичній формі, щоб підніматися через пороги. Проте вже через тиждень після нересту, лосось вмирає від старості, що легко помітити по деградації майже всіх тканин організму. Хоча тривалість життя значно відрізняється у споріднених видів, усі вони мають тільки одну можливість нересту, після якої всі риби вмирають [13].

Аналогічну картину старіння має і періодична цикада (Magicicada spp.), Також відома як "17-річна сарана". Її личинки живуть у землі 17 років, після чого перетворюються на дорослих крилатих комах, спаровуються, відкладають яйця, і вмирають. Зазвичай всі комахи в "виводку" на території сотень тисяч км досягають дорослого стану протягом 24-годинного періоду, що очевидно є стратегією виживання, націленої на те, що птиці та інші хижаки не зможуть впоратися з величезною кількістю цикад, крім того, полегшується пошук партнера для спаровування. Тривалість життя дорослих комах становить лише кілька тижнів [13].

Зношування незамінних органів. Для деяких тварин причиною смерті може стати зношування важливих незамінних органів, навіть при незначному старінні решти організму. Наприклад, тривалість життя деяких травоїдних тварин обмежується сточуванням їх зубів під час пережовування жорсткої трави. У той же час людина може виростити тільки два набори зубів, найбільш довгоживучі травоїдна тварина, слон, може виростити шість, що дозволяє замінювати сточені зуби новими. Тим не менш, у зв'язку з відносно повільним старінням і невеликою кількістю природних хижаків, слони часто доживають до віку, коли останній набір зубів сточується, і тварина помирає від голоду [13].


1.2.3. Рослини

Тривалість життя багаторічних рослин (років)
Організм Тривалість життя (оцінка)
Креозотових кущ * (Larrea tridentata) 11000 [14]
Секвойядендрон (Sequoiadendron giganteum) 4000 [14] [15]
Дуб черешчатий (Quercus robur) 2000 [15]
Модрина європейська (Larix decidua) 700 [15]
Черемша (Allium ursinum) 8-10 [16]
Молочна вика (Astragalus utahensis) 3 [16]
Примітка: * У цьому випадку можливі проблеми з ідентифікацією того ж "індивідуума", тому що мається на увазі вік плантації клонів.

У разі рослин старіння організму виражено не так чітко, як у тварин. Такі поняття, як старіння, дозрівання, смерть, розвиток, хлороз, некроз, висушування, погано розмежовані і часто перекриваються [17]. Крім того, неясно, що робити в разі насіння, які можуть зберігатися досить довго, не проявляючи ніякої фізіологічної активності, або з частинами рослин, які дають початок новим рослинам в результаті вегетативного розмноження. Тривалість життя дуже сильно різниться серед представників царства рослин. Деякі види дерев можуть жити кілька сотень років, тоді як деякі трав'янисті рослини проходять життєвий цикл за кілька тижнів [18].

Старіння листа. Можна побачити жовтінню і висихання, яке починається із зовнішнього краю.

Розглядаючи тривалість життя рослин, важливо брати до уваги, що смертність клітин дуже висока протягом усього життя рослини, а відмирання тканин, або, в разі одноплідних організмів, цілих рослин, регулюється системою гормонів. Зростання судинних рослин залежить від активності меристем, які складаються з клітин, аналогічних стовбурових клітин тварин, і по суті являють собою ембріональні тканини. У разі багатьох багатоплідних ( багаторічних) рослин, це зростання може тривати практично необмежено. Решта тканини рослин, тим не менш, постійно відмирають. Наприклад, велика частина маси дерева складається з мертвих клітин деревини. Окремі органи рослин, такі як листя, мають тривалість життя значно менша, ніж тривалість життя всього організму. Листя вигідно підтримувати, тільки якщо вона сприяє виживанню всієї рослини. Це видно на прикладі листопадних рослин помірного пояса : при зменшенні світлового дня або зниженні температури, в рослинах запускається запрограмована смерть клітин, яка зазвичай призводить до зміни забарвлення листя і їх обпадання.

Це "жовтінню" листя в літературі часто називається їх старінням або синдромом старіння [19]. За допомогою процесу старіння поживні речовини вмираючого листа мобілізуються для використання іншими частинами рослини, що дозволяє підтримувати їх зростання. Наявність поживних речовин, в першу чергу азоту, є головним лімітуючим фактором зростання. Крім того, рослини не можуть змінювати своє положення в грунті, і таким чином використовують доступні мінеральні речовини. В результаті існує сильне еволюційний тиск на розвиток систем вторинної переробки необхідних для життя компонентів.

Є багато факторів, які можуть ініціювати програму старіння і переробки пітательнх речовин. У деяких видів її може викликати потребу в поживних речовинах в іншому місці, наприклад, для розвитку насіння [20]. Також програма відмирання листя або інших частин рослини може бути викликана поступовим зниженням їх продуктивності з часом за рахунок старіння фотосинтетичного апарату або судинної системи цих частин організму, аналогічно процесу старіння тварин [18] [19].

Процес старіння, аналогічний старіння багатоплідних тварин, також трапляється у рослин при відсутності запрограмованого старіння. Цей процес характеризується змінами клітинної структури, подібними зміною структури клітин тварин. Спостерігається зменшення пахучості для рослин з продукуванням запаху.


1.2.4. Одноклітинні організми

Одноклітинні організми, як і багатоклітинні, старіють. Вони інтенсивно досліджуються через подібності їх старіння клітинному старіння багатоклітинних організмів. Модельним організмом для вивчення клітинного старіння є брунькуються дріжджі, ( Saccharomyces cerevisiae), які, як еукаріоти, мають біохімічними процесами, подібними біохімічним процесам старіючих клітин вищих тварин і рослин. Так само дослідження проводилися і серед деяких бактерій, зокрема кишкової палички і Caulobacter crescentus.

На одноклітинних організмах були досліджені дві різні форми процесів старіння [21]. Перша - старіння, специфічне для материнської клітини при клітинному розподілі, при якому материнська клітина старіє, тоді як дочірня клітка при кожному діленні обнуляє клітинні годинник (омолоджується). Старіння материнської клітини проявляється в поступовому уповільненні клітинного циклу, після чого клітина втрачає здатність до нових розподілам, так зване реплікативної старіння. Цей процес був спочатку знайдений у клітин з асиметричним поділом, тобто в брунькуються дріжджах, а потім у асиметричною бактерії Caulobacter crescentus, де визначення материнської клітини очевидно [22]. Пізніше спостереження за поділом клітин дозволили визначити материнську клітину і в організмі з симетричним розподілом - бактерії E. coli, де материнської клітиною є клітина зі "старим кінцем", хоча пізніше були знайдені і незначні морфологічні відмінності між материнськими і дочірніми клітинами [23].

Вік в даному випадку визначається по числу поділок, через які пройшла клітина, а не календарним часом. Типова середня тривалість життя лабораторних дріжджів (Saccharomyces cerevisiae) дикого типу становить близько 25 поколінь. Функція розподілу тривалості життя індивідуальних клітин слід закону Гомпертца, також, як і тривалість життя вищих тварин [21]. У бактерії Caulobacter crescentus середня тривалість життя становить від 100 до 130 поділок [22].

Другий процес старіння, також знайдений у цих трьох модельних організмах, - хронологічне старіння клітин, більше відомий як умовне старіння (у зв'язку з тим, що цей процес виявляється тільки в певних умовах навколишнього середовища). Цей процес проявляється в поступовій деградації та втрати життєздатності клітин протягом стаціонарної фази [21] [24] [25].

На прикладі дріжджів було виявлено, що, подібно до процесу реплікативного старіння, специфічного для материнських клітин, умовне старіння є як процесом зносу внутрішньоклітинних структур, так і генетичної програми. Наприклад, клітинна стінка в стаціонарній фазі проходить через ряд генетично запрограмованих структурних змін з метою підвищення життєздатності та тривалості життя організму. Але, врешті-решт клітина старіє і вмирає [21].


1.3. Спадкування довголіття

Спадкування довголіття в популяціях таких тварин, як плодові мухи і миші, може бути визначено, якщо порівнювати таблиці тривалості життя природних популяцій і деяких мутантів і гібридів. Згідно з експериментальними даними, близько 30 відсотків варіації довголіття самок і 20 відсотків довголіття самців визначається генетично. Ці значення подібні спадкоємства таких фізіологічних рис, як кількість відкладених яєць і виробництво молока домашніми тваринами [2].

Коефіцієнт експоненти функції Гомпертца вказує швидкість старіння. Відмінності в довголітті між видами є результатом передусім відмінностей у швидкості старіння, і тому виражаються у відмінностях в цьому коефіцієнті.

Порівняння таблиць смертності різних ліній мишей одного виду показує, що відмінності між лініями в першу чергу визначається відмінностями в незалежному від віку члені функції Гомпертца. Якщо лінії відрізняються тільки незалежним від віку членом, менш довголітні лінії мають більшу смертність, яка вище на постійну величину протягом усього життя, що проявляється у вертикальному зсуві функції Гомпертца. При цьому часто трапляється, що гібриди першого покоління (F1) двох природних ліній живуть довше, ніж будь-який з батьків. Хоча досліджень біохімічних процесів таких гібридів не проводилося, таблиці тривалості життя вказують, що гібриди відрізняються від батьківських ліній тільки незалежним від віку членом, але не зміною швидкості старіння. Інші дослідження також показали, що в значній мірі варіації в тривалості життя між лініями мишей пояснюються відмінностями в успадкованої схильності до певних хвороб.

Спадкування довголіття людей складніше досліджувати, тому що на тривалість життя впливають соціально-економічні та інші зовнішні фактори, які ускладнюють кореляції між близькими родичами. Тим не менш, дослідження вказують на деяку, хоча і невелику, успадкованого тривалості життя і схильності до таких хвороб як рак і хвороби серця, в першу чергу через те, що однояйцеві (генетично ідентичні) близнюки частіше мають схожі частоти цих захворювань, ніж відповідно разнояйцевие (генетично різні) близнюки.


2. Зміни організму під час старіння

2.1. Фізіологія старіння

Клітинне старіння
Верх: Первинні мишачі фібробласти (MEF) до старіння.
Низ: MEF старіють після досягнення межі Гейфліка. Клітини збільшуються, стають плоскими і експресують нові гени, характерні для старіння (SABG, синій колір).

Найкращим чином вивчені зміни, що відбуваються в організмах ссавців, в першу чергу через спорідненості цих організмів людині, але також і в зв'язку з тим, що симптоми старіння найбільш чітко виражені у цих видів.

Всі ссавці є багатоплідними організмами, у яких старіння протікає повільно і охоплює практично всі системи організму. Загальні зміни включають зниження основної маси тіла (живих клітин і кісток) при зростанні загальної маси за рахунок зростання кількості жирових відкладень і вмісту води. Основний обмін, тобто мінімальний рівень метаболічної активності, знижується у всіх тканинах, як і рівень добровільної активності, але остання сильно залежить від виду тварин і фізичному навантаженні протягом попереднього періоду.


2.1.1. Старіння клітин

На клітинному рівні старіння проявляється в уповільненні ділення клітин. Частково цей ефект є результатом так званого межі Гейфліка поділу соматичних клітин. Ця межа пов'язана з відсутністю активної теломерази, в результаті чого кінцеві ділянки хромосом, теломери, скорочуються при кожному діленні. У людини соматична клітина може ділитися близько 52 разів, після чого теломери зникають, і в клітинах запускається програма апоптозу, "альтруїстичного самогубства" клітин. Хоча межа Гейфліка і вважається основною причиною зменшення рівня клітинного ділення, навіть стовбурові клітини, в яких ця межа відсутня, стають менш активними, уповільнюють своє ділення і не так часто диференціюються в соматичні клітини. Серйозною причиною, яка гальмує прогрес в галузі вивчення старіння клітин, є те, що дослідження в цій сфері в основному виконуються на великій сукупності клітин в один з моментів зростання клітинної популяції. Однак такий підхід не дозволяє простежити всю послідовність змін, починаючи з їх виникнення в окремих клітках і закінчуючи експансією цих змін до клітинної популяції. [26]


2.1.1.1. Генеалогія клітин

Людина і миша - види ссавців, різко контрастні за тривалістю життя і частотою виникнення онкологічних захворювань, яка у гризунів на кілька порядків вище, ніж у людини. Порівняння змін фенотипу клітин у людини і миші дозволяє отримувати нові дані про генетичні процеси, що ведуть до старіння і трансформації [26]. Аналіз відеозаписів комп'ютерної відеозйомки живих клітинних культур, вироблених для вивчення змін фенотипу окремих клітин і їх потомств [27], дозволив складати клітинні генеалогії [28], що нагадують родоводи в генетиці людини. Клітини-родоначальниці і їхні нащадки протягом ряду поколінь вивчалися за багатьма ознаками. Враховувалося до 20 параметрів, таких як площа і форма клітини, мітози і клітинна загибель, аномальні мітози, розмір і кількість ядер, клазматозу, швидкість і характер переміщень клітин та ін [26]


2.1.2. Шкіра і сполучна тканина

Формування перехресних зв'язків між молекулами колагену, основного структурного міжклітинної білка організму ссавців, і кальцифікація гладких м'язів і стінок судин, збільшує жорсткість сполучної тканини. При цьому одночасно проходить декальцифікація кісток скелета, в результаті чого кістки стають тоншими, менш надійними і менш міцними. Через утоньшения хрящів хребта зменшується довжина тіла.


2.1.3. Нервова система

У більшості тканин відбувається атрофія клітин і навіть цілих структур, особливо це помітно в деяких тканинах, які повільно відновлюються, в першу чергу центральної нервової системи. Хоча навіть кількість периферійних нервових волокон людини зменшується на 20 відсотків до 90 років, найбільше страждають клітини кори головного мозку. Ця втрата нейронів - головна причина зниження розумових здібностей людей похилого віку, хоча позначається і певний ефект зниження надходження кисню. Збільшується також накопичення пріонподобних білкових скупчень, що призводять у людини до деменції, а також хвороб Альцгеймера і Паркінсона.


2.1.4. Накопичення речовин, які не виконують позитивну роль

Також для багатьох тканин характерні відкладення інертних і потенційно небезпечних речовин. Наприклад, пігмент ліпофусцин, відсутній в молодості, в старості становить до 3% маси серцевої м'язи. Відомі відкладення і в кровоносних судинах - атеросклероз.

Також помітні зміни в ендокринній системі, яка уповільнює відповідь на зміни зовнішнього середовища, в результаті організм стає більш чутливим до будь-яких несприятливих факторів ( стрес).


2.1.5. Імунна система

Через старіння імунної системи збільшується ймовірність аутоімунних реакцій при загальному зниженні активності тимус -залежної підсистеми. В результаті як збільшується ймовірність розвитку пухлин з ракових клітин, так і виникає ризик аутоімунних захворювань.

2.2. Генетика старіння

2.2.1. Генетика старіння еукаріотів

Під час старіння клітини проходять через ряд генетичних змін, які тим чи іншим чином впливають на хід процесу старіння. Дослідження старіння еукаріотів були проведені за допомогою цілого ряду модельних організмів, таких як будинкова миша (Mus musculus), плодова муха (Drosophila melanogaster), нематоди Caenorhabditis elegans, гриб Podospora anserina і дріжджі Saccharomyces cerevisiae. Дослідження цих організмів виявили присутність як мінімум двох шляхів, які активуються під час старіння.

Гени, які впливають на процес старіння
Podospora Saccharomyces Caenorhabditis Drosophila Миша
grisea LAG1 daf-2 sod1 Prop-1
LAC1 age-1/daf-23 cat1 p66shc
RAS1 daf-18 mth mclk1
RAS2 akt-1/akt-2
PHB1 daf-16
PHB2 daf-12
CDC7 ctl-1
BUD1 old-1
RTG2 spe-26
RPD3 clk-1
HDA1 mev-1
SIR2
SIR4-42
UTH4
YGL023
SGS1
RAD52
FOB1

В одному з цих шляхів бере участь продукт гена SIR2, НАД залежна деацетілаза гістонів. В дріжджах білок Sir2 необхідний для репресії генів в трьох локусах (місцях розташування): локусі спарювання дріжджів, генах теломер і рибосомальної РДНК. У деяких видах дріжджів гомологічних рекомбінація між повторами РДНК призводить до виключення повторів РДНК і створенню екстрахромосомной кільцевої рРНК (екр або ERC, від англ. Exctachtomosomal rRNA circles ). Ці ЕЦР реплікуються і переважно акумулюються в материнській клітині під час розподілу, і викликають клітинне старіння за рахунок конкурентного зв'язування з важливими факторами. ЕЦР не спостерігалися в інших видах дріжджів (які також проявляють реплікативної старіння) та у вищих організмах, таких як людина. Екстрахромосомная кільцева ДНК (екДНК, eccDNA) була знайдена у черв'яків, мух і людини. Роль екДНК в старінні, якщо вона і є, невідома.

Незважаючи на відсутність зв'язку між кільцевої ДНК і старінням вищих організмів, додаткові копії гомологів гена Sir2 здатні до збільшення тривалості життя як черв'яків, так і мух. Механізми, якими гомологи Sir2 у вищих організмів регулюють тривалість життя, залишаються неясними, але було встановлено, що білок людини SIRT1 деацетилюється p53, Ku70 і сімейство факторів транскрипції forkhead. SIRT1 також може регулювати інші ацетильовані білки, такі як CBP/p300, і може деацетіліровать деякі амінокислоти гістонів.

RAS1 і RAS2 також впливають на старіння в дріжджах і мають людські гомологи. Було показано, що підвищена експресія RAS2 збільшує тривалість життя дріжджів.

Кілька інших генів регулює старіння в дріжджах, збільшуючи опір окислювальному стресу. Супероксиддисмутаза, білок, який захищає клітину проти ефектів активних форм кисню (АФК) мітохондрій, може уповільнити старіння дріжджів, якщо вони сильно експресуються протягом стаціонарної фази.

У процесах регуляції старіння вищих організмів важливу роль відіграє інсулін -подібний ростової фактор IGF-1. Мутації, які впливають на інсулін-подібний сигнальний шлях в хробаків, мухах і мишах, часто пов'язані із збільшеною тривалістю життя. Цей шлях пригнічується при обмеженні споживання калорій, і в свою чергу впливає на тривалість життя через механізм, залежний від білків p53 / p21 / Akt [29].

У дріжджах активність Sir2 регулюється нікотінамідазой PNC1. Виробництво PNC1 збільшується на рівні транскрипції в умовах стресу, наприклад, під час низькокалорійної дієти, теплового або осмотичного шоку. Переробляючи нікотинамід в ніацин, нікотінамідаза використовує нікотинамід, який інгібує активність Sir2. Нікотінамідаза знайдена і в людини, де вона відома як PBEF і, можливо, виконує подібну функцію, а секретуватися форма PBEF, відома як вісфатін, можливо, допомагає регулювати рівень інсуліну в сироватці. Невідомо, проте, чи ці механізми також існують у людини через значні відмінності у фізіології миші і людини.

Було показано, що активність Sir2 зростає за умов обмеження калорій в дієті мишей. У зв'язку з відсутністю доступної глюкози в клітинах створюється більше вільного NAD +, що призводить до активації Sir2. Резвератрол, поліфенол знайдений в деяких фруктах, збільшує тривалість життя дріжджів, черв'яків і мух за рахунок активізації діяльності Sir2 та імітації ефекту низькокалорійної дієти.

За деякими даними, процесу старіння можуть сприяти і флуктуації в експресії багатьох генів [30]. Індивідуальні, генетично ідентичні клітини можуть мати істотно різні відповіді на зовнішні стимули і помітно різну тривалість життя, вказуючи, що епігенетичні чинники грають важливу роль в експресії генів і старінні.


2.2.2. Генетика старіння бактерій

Набагато менше відомо про старіння бактерій, незважаючи на їх більш просту структуру і зручність спостереження. Серед бактерій краще відомі зміни, які відбуваються під час умовного старіння (хронологічного старіння у стаціонарній фазі) бактерії E.coli [31].

Велика частина генетично контрольованих змін під час умовного старіння E. coli відбувається через зміни в рівні експресії сигма-фактора σ s, який відповідає за експресію генів, пов'язаних з ремонтом пошкоджених білків, аналогічно гену C. elegans daf-16 і геном дріжджів RAS / PKA. σ s конкурує з іншим сигма-фактором, σ 70, який відповідає за ріст бактерії, і ніколи не експресується в "повну силу". Таким чином, бактерія продовжує обмежений зростання навіть в умовах стаціонарної фази, яка дає їй можливість швидко відновити зростання, якщо умови змінюються, але недоліком є неможливість σ s впоратися зі значним оксидативним стресом. Таким чином, залишкова активність σ 70 у стаціонарній фазі є прикладом так званої антагоністичної плейотропії (див. нижче), типу генетичної системи, яка розвивається за рахунок позитивного ефекту на одних стадіях життя, незважаючи на негативний ефект на інших, більш рідкісних, стадіях.


3. Причини старіння

3.1. Історія дослідження

Нижчевикладене опис грунтується на статті з енциклопедії Брокгауза і Ефрона (поч. XX століття)

Існують і інші погляди на причини нездатності соматичних клітин до оновлення: Бючлі [32] допускає присутність в статевих клітинах особливого ферменту, що обумовлює їх здатність до подальшої життєдіяльності, і зникнення цього ферменту в клітинах соматичних. За Сабатьє, соматичні спеціалізовані клітини втрачають здатність уподібнювати себе навколишні їх речовини і творити нові кількості протоплазми, тоді як статеві клітини зберігають цю здатність, звану Сабатьє аморсной. Але врешті-решт всі ці припущення мало пояснюють сутність процесу і часто є лише перифразами одне іншого. Новий погляд на старіння і його наслідок - смерть - висловив Мечников. На його думку, найближчій причиною цього процесу є два досить схожих явища: по-перше, розростання сполучної тканини в збиток більш діяльним тканинам, що грає більш важливу роль в організмі, по-друге, атрофія органів, а саме найбільш діяльних їх частин, що супроводжується поїданням цих частин за допомогою фагоцитів.

Перші спроби наукового пояснення старіння почалися в кінці XIX століття. В одній з перших робіт Вейсман [33] запропонував теорію походження старіння як властивості, яке виникло в результаті еволюції. Згідно Вейсману, "не старіючі організми не тільки не є корисними, вони шкідливі, тому що займають місце молодих", що, згідно Вейсману, повинно було привести еволюцію до виникнення старіння.

Важливим кроком у дослідженні старіння була доповідь професора Пітера Медавар перед Лондонським королівським товариством в 1951 під назвою "Невирішена проблема біології" [34]. У цій лекції він підкреслив, що тварини в природі рідко доживають до віку, коли старіння стає помітним, таким чином еволюція не могла впливати на процес розвитку старіння. Ця робота поклала початок цілій серії нових досліджень.

Протягом наступних 25 років дослідження мали переважно описовий характер. Проте, починаючи з кінця 70-х років, виникає велика кількість теорій, які намагалися пояснити старіння [35]. Наприклад, у відомому огляді літератури з цього питання, опублікованому Калеб Фінчем в 1990 році, налічувалося близько 4 тис. посилань [36]. Тільки в кінці 1990-х років ситуація почала прояснюватися, і більшість авторів почали приходити до загальних висновків.

Всі теорії старіння можна умовно розділити на дві великі групи: еволюційні теорії та теорії, засновані на випадкових пошкодженнях клітин. Перші вважають, що старіння є не необхідним властивістю живих організмів, а запрограмованим процесом. Згідно з ними, старіння розвинулося в результаті еволюції через деякі переваг, які воно дає цілої популяції. На відміну від них, теорії пошкодження припускають, що старіння є результатом природного процесу накопичення ушкоджень з часом, з якими організм намагається боротися, а відмінності старіння у різних організмів є результатом різної ефективності цієї боротьби. Зараз останній підхід вважається встановленим в біології старіння [37] [38] [39]. Тим не менш, деякі дослідники все ще захищають еволюційний підхід [13], а деякі інші зовсім ігнорують поділ на еволюційні теорії та теорії ушкоджень. Останнє твердження є частково результатом зміни термінології: в деяких роботах останнього часу термін "еволюційні теорії" посилається не на теорії "запрограмована старіння", які пропонують еволюційне виникнення старіння як корисного явища, а на підхід, який описує чому організми повинні старіти на противагу питання про біохімічних і фізіологічних основах старіння.


3.2. Чому виникає старіння

3.2.1. Еволюційно-генетичний підхід

Гіпотеза, яка лягла в основу генетичного підходу, була запропонована Пітером Медаваром в 1952 році [34] і відома зараз як " теорія накопичення мутацій "( англ. Mutations accumulation theory ). Медавар зауважив, що тварини в природі дуже рідко доживають до віку, коли старіння стає помітним. Згідно з його ідеєю, аллели, які проявляються протягом пізніх періодів життя і які виникають в результаті мутацій зародкових клітин, піддаються досить слабкому еволюційному тиску, навіть якщо в результаті їх дії страждають такі властивості, як виживання і розмноження. Таким чином, ці мутації можуть накопичуватися в геномі протягом багатьох поколінь. Тим не менш, будь-яка особина, яка зуміла уникнути смерті протягом довгого часу, відчуває на собі їх дію, що проявляється як старіння. Те ж саме вірно і для тварин в захищених умовах.

Надалі, в 1957 Д. Вільямс [40] припустив існування плейотропних генів, які мають різний ефект для виживання організмів протягом різних періодів життя, тобто вони корисні у молодому віці, коли ефект природного відбору сильний, але шкідливі пізніше, коли ефект природного відбору слабкий. Ця ідея зараз відома як " антагоністична плейотропія "( англ. Antagonistic pleiotropy ).

Разом ці дві теорії складають основу сучасних уявлень про генетику старіння [39]. Тим не менш, ідентифікація відповідальних генів мала лише обмежений успіх. Свідоцтва про накопичення мутацій залишаються спірними [41], тоді як свідчення наявності плейотропних генів сильніше, але і вони недостатньо обгрунтовані. Прикладами плейотропних генів можна назвати ген теломерази у еукаріотів та сігма-фактор σ 70 у бактерій. Хоча відомо багато генів, які впливають на тривалість життя різних організмів, інших чітких прикладів плейотропних генів все ще не виявлено [42].


3.2.2. Еволюційно-фізіологічний підхід

Теорія антагоністичної плейотропії пророкує, що повинні існувати гени з плейотропних ефектом, природний відбір яких і призводить до виникнення старіння. Кілька генів з плейотропних ефектом на різних стадіях життя дійсно знайдені - сигма-70 у E. coli, теломераза у еукаріотів, але безпосереднього зв'язку зі старінням показано не було, тим більше не було показано, що це типове явище для всіх організмів, відповідальна за всі ефекти старіння. Тобто ці гени можуть розглядатися лише як кандидати на роль генів, передбачених теорією. З іншого боку, ряд фізіологічних ефектів показані без визначення генів, відповідальних за них. Часто ми можемо говорити про компроміси, аналогічних передбаченим теорією антагоністичної плейотропії, без чіткого визначення генів, від яких вони залежать. Фізіологічна основа таких компромісів закладена в так званій " теорії одноразової соми "( англ. Disposable soma theory ) [43]. Ця теорія задається питанням, як організм повинен розпорядитися своїми ресурсами (у першому варіанті теорії мова йшла тільки про енергії) між підтримкою та ремонтом соми та іншими функціями, необхідними для виживання. Необхідність компромісу виникає через обмеженість ресурсів або необхідності вибору кращого шляхи їх використання.

Підтримання тіла повинно здійснюватися тільки настільки, наскільки це необхідно протягом звичайного часу виживання в природі. Наприклад, оскільки 90% диких мишей помирає протягом першого року життя, переважно від холоду, інвестиції ресурсів в виживання протягом довшого часу будуть стосуватися тільки 10% популяції. Таким чином, трирічна тривалість життя мишей повністю достатня для всіх потреб в природі, а з точки зору еволюції, ресурси слід витрачати, наприклад, на поліпшення збереження тепла або розмноження, замість боротьби зі старістю. Таким чином, тривалість життя миші найкращим чином відповідає екологічним умовам її життя.

Теорія "одноразового тіла" робить кілька припущень, які стосуються фізіологи процесу старіння. Відповідно до цієї теорії, старіння виникає в результаті неідеальних функцій ремонту і підтримки соматичних клітин, які адаптовані для задоволення екологічних потреб. Пошкодження, в свою чергу, є результатом стохастичних процесів, пов'язаних з життєдіяльністю клітин. Довголіття контролюється за рахунок контролю генів, які відповідають за ці функції, а безсмертя генеративних клітин, на відміну від соматичних, є результатом великих витрат ресурсів і, можливо, відсутність деяких джерел ушкоджень.


3.3. Як виникає старіння

3.3.1. Молекулярні механізми

Існують свідчення декількох найважливіших механізмів пошкодження макромолекул, які зазвичай діють паралельно один одному або залежать один від одного [39]. Ймовірно, кожен з цих механізмів може грати домінуючу роль при певних обставинах.

У багатьох з цих процесів важливу роль відіграють активні форми кисню (зокрема вільні радикали), набір свідоцтв про їх вплив був отриманий досить давно і зараз відомий під назвою "вільно-радикальна теорія старіння". Сьогодні, проте, механізми старіння набагато більш деталізовані.


3.3.2. Теорія соматичних мутацій.

Багато робіт показали збільшення з віком числа соматичних мутацій та інших форм ушкодження ДНК, пропонуючи репарацію (ремонт) ДНК в якості важливого фактора підтримки довголіття кліток. Пошкодження ДНК типові для клітин, і викликаються такими факторами як жорстка радіація і активні форми кисню, і тому цілісність ДНК може підтримуватися тільки за рахунок механізмів репарації. Дійсно, існує залежність між довголіттям і репарацією ДНК, як це було продемонстровано на прикладі ферменту полі- АДФ - рибоза -полімерази-1 (PARP-1), важливого гравця в клітинному відповіді на викликане стресом пошкодження ДНК [44]. Більш високі рівні PARP-1 асоціюються з більшою тривалістю життя.


3.3.3. Накопичення змінених білків

Також важливий для виживання клітин кругообіг білків, для якого критично поява пошкоджених і зайвих білків. Окислені білки є типовим результатом впливу активних форм кисню, які утворюються в результаті багатьох метаболічних процесів клітини і часто заважають коректній роботі білка. Тим не менш, механізми репарації не завжди можуть розпізнати пошкоджені білки [31] і стають менш ефективними з віком [39] за рахунок зниження активності протеасоми [45]. В деяких випадках білки є частиною статичних структур, таких як клітинна стінка, які не можуть бути легко зруйновані. Кругообіг білків залежить також і від білків- шаперони, які допомагають білкам отримувати необхідну конформацію. З віком спостерігається зниження репарірующей активності [46], хоча це зниження може бути результатом перевантаження шаперони (і протоасоми) пошкодженими білками.

Існують свідчення, що накопичення пошкоджених білків дійсно відбувається з віком і може відповідати за такі асоційовані з віком хвороби як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона і катаракта.


3.3.4. Мітохондріальна теорія

Важливість зв'язку між молекулярною стресом і старінням була припущена, грунтуючись на спостереженнях за ефектом накопичення мутацій в мітохондріальної ДНК ( мтДНК) [47]. Ці дані були підкріплені наглядом збільшення з віком числа клітин, яким не вистачає цитохром -с-оксидази (COX), що асоційоване з мутаціями мтДНК. Такі клітини часто мають порушення у виробництві АТФ і клітинному енергетичному балансі.

Мітохондріальна теорія старіння вперше була запропонована в 1978 році (мітохондріальна теорія розвитку, старіння і злоякісного росту). Суть її полягає в тому, що уповільнення розмноження мітохондрій в високодиференційованих клітинах внаслідок дефіциту кодованих в ядрі мітохондріальних білків створює умови для виникнення і селективного відбору дефектних делеционного мтДНК, збільшення частки яких поступово знижує енергетичне забезпечення клітин.


3.3.5. Втрата теломер

У багатьох клітинах людини втрата здатності клітин до поділу пов'язана з втратою теломер на кінцях хромосом, які втрачаються після певної кількості ділень. Це відбувається через відсутність ферменту теломерази, який зазвичай експресія тільки у зародкових і стовбурових клітин. Нещодавно було виявлено, що окислювальний стрес (надмірне виділення активних форм кисню) також може мати вплив на втрату теломер, значно прискорюючи цей процес в певних тканинах [48].


3.3.6. Епігенетична теорія старіння

Клітини з часом повільно втрачають маркери репресованого хроматину, що може бути пов'язано з диференціюванням клітин в організмі. Втрата маркерів репресії рано чи пізно повинна призводити до дерепресії дрімаючих транспозони, відповідно, до зростання кількості викликаних ними пошкоджень ДНК з подальшою активацією клітинних системи репарації ДНК. Останні, крім участі у відновленні ДНК, викликають і несанкціоновані рекомбінації в теломери. Також не виключено, що рекомбіназа транспозони можуть безпосередньо ініціювати подібні рекомбінації. В результаті протяжні ділянки теломерна ДНК перетворюються в кільця і ​​губляться, а теломери коротшають на довжину втраченої кільцевої ДНК. Даний процес прискорює втрату теломерна ДНК в десятки разів, а наступний апоптоз більшості клітин і зумовлює старіння як біологічне явище. Запропонована теорія є альтернативою гіпотезі про генетично запрограмованому старінні і гіпотезі про старіння як наслідок накопичення помилок і пошкоджень, пояснює механізм прискорення втрати теломер у разі окисного стресу і пошкоджень ДНК, а також взаємозв'язок старіння і виникнення пухлин [49].


3.3.7. Системні та мережеві механізми

На перших етапах дослідження старіння, численні теорії розглядалися як конкуруючі в поясненні ефекту старіння. Тим не менш, сьогодні вважається, що багато механізмів ушкодження клітин діють паралельно, і клітини також повинні витрачати ресурси на боротьбу з багатьма механізмами. Для дослідження взаємодії між усіма механізмами боротьби з ушкодженнями був запропонований системний підхід до старіння, який намагається одночасно прийняти до уваги велику кількість таких механізмів. Більш того, цей підхід може чітко розділити механізми, які діють на різних стадіях життя організму. Наприклад, поступове накопичення мутацій в мітохондріальної ДНК часто призводить до накопичення активних форм кисню і зниження виробництва енергії, що в свою чергу призводить до збільшення швидкості пошкодження ДНК і білків клітин.

Інший аспект, який робить системний підхід привабливим, це розуміння різниці між різними типами клітин і тканин організму. Наприклад, клітини, які активно діляться, з більшою ймовірністю постраждають від накопичення мутацій і втрати теломер, ніж диференційовані клітини. У той же час необхідно уточнити, що дана теза не відноситься до швидко і багаторазово діляться трансформованим і пухлинним клітинам, які не втрачають теломери і не накопичують мутації. Диференційовані клітини з більшою ймовірністю постраждають від ушкодження білків, ніж клітини, які швидко діляться і "розбавляють" пошкоджені білки знову синтезованими. Навіть якщо клітина втрачає здатність до проліферації за рахунок процесів старіння, баланс механізмів пошкодження в ній зсувається.


3.3.8. Популяційний підхід

Іншим підходом до вивчення старіння є дослідження популяційної динаміки старіння. Всі математичні моделі старіння можна приблизно розбити на два головних типи: моделі даних і системні моделі [50]. Моделі даних - це моделі, які не використовують і не намагаються пояснити будь гіпотези про фізичні процеси в системах, для яких ці дані отримані. До моделей даних відносяться, зокрема, і всі моделі математичної статистики. На відміну від них, системні моделі будуються переважно на базі фізичних законів і гіпотез про структуру системи, головним в них є перевірка запропонованого механізму.

Першим законом старіння є закон Гомпертца, який пропонує просту кількісну модель старіння. Цей закон дає можливість розділити два типи параметрів процесу старіння. Дослідження відхилення закону старіння від кривої Гомпертца можуть дати додаткову інформацію щодо конкретних механізмів старіння даного організму. Найвідоміший ефект такого відхилення - вихід смертності на плато в пізньому віці замість експоненціального зростання, що спостерігалося в багатьох організмах [7]. Для пояснення цього ефекту було запропоновано кілька моделей, серед яких варіації моделі Стрелера-Мілдвана [51] і теорії надійності [52].

Системні моделі розглядають багато окремих факторів, подій і явищ, які безпосередньо впливають на виживання організмів і народження потомства. Ці моделі розглядають старіння як баланс і перерозподіл ресурсів як в фізіологічному (протягом життя одного організму), так і в еволюційному аспектах. Як правило, особливо в останньому випадку, мова йде про розподіл ресурсів між безпосередніми витратами на народження потомства і витратами на виживання батьків [50].


3.3.9. Клітинна відповідь на старіння

Важливим питанням старіння на рівні клітин і тканини є клітинний відповідь на ушкодження. Через стохастичною природи пошкоджень окремі клітини старіють, наприклад у зв'язку з досягненням кордону Гейфліка, швидше інших клітин. Такі клітини потенційно можуть загрожувати здоров'ю всієї тканини. У найбільшій мірі така загроза проявляється серед стовбурових клітин, у яких відбувається швидке поділ, таких як клітини кісткового мозку або епітелію кишечника, в зв'язку з великим потенціалом таких тканин у створенні мутантних, можливо ракових, клітин. Відомо, що саме клітини цих тканин швидко відповідають на ушкодження ініціацією програми апоптозу. Наприклад, навіть низькі дози радіації (0,1 Gy) викликають апоптоз у клітинах епітелію кишечника, а навіть слабкий хімічний стрес викликає апоптоз стовбурових клітин старих мишей.

Як правило, в таких тканинах масовий апоптоз є ознакою зростання числа ушкоджень клітин. З іншого боку, в інших тканинах відповіддю на зростання рівня пошкоджень може бути арешт клітин на певній стадії клітинного циклу для припинення поділу [39]. Баланс між апоптозом і арештом пошкоджених клітин найбільш важливий як компроміс між старінням і раком [53]. Тобто, або організм повинен убити пошкоджені клітини, або дати їм можливість існувати, збільшуючи ризик виникнення раку. Таким чином, p53 і скорочення теломер, важливі фактори в викликанні апоптозу клітин, можуть розглядатися як приклад антігоністіческой плейотропії, як було зазначено вище.

Підводячи підсумок, за сучасними уявленнями, клітина старіє в результаті накопичення пошкоджень. Швидкість цього накопичення визначається, в першу чергу, генетично певними витратами на ремонт і підтримку клітинних структур, які в свою чергу визначаються організмом для задоволення своїх екологічних потреб. Довгоживучі організми мають великі витрати (іноді більш тривалий метаболізм), що призводить до більш повільного накопичення пошкоджень. Для боротьби з ризиком, який є пошкоджені клітини, організм створив систему механізмів для боротьби з ними, які часто включають другий ряд компромісів.


Примітки

  1. Late-Life Mortality Deceleration, Mortality Levelling-off, Mortality Plateaus - longevity-science.org/Mortality_Deceleration.html
  2. 1 2 3 4 5 Aging - www.britannica.com/eb/article-63929/aging (англійська). Encyclopedia Britannica.
  3. Gompertz curve - mathworld.wolfram.com / GompertzCurve.html (англійська). Wolfram MathWorld.
  4. Northern Cod-A Matter of Survival - www.cdli.ca/cod/history4.htm (англійська).
  5. Late-Life Mortality Deceleration, Mortality Levelling-off, Mortality Plateaus - longevity-science.org/Mortality_Deceleration.html (англійська). Unraveling the Secrets of Human Longevity.
  6. Angelos Economos (1989). " A non-Gompertzian paradigm for mortality kinetic of metazoan animals and failure kinetics of manufactured products - longevity-science.org/Economos-AGE-1979.pdf "(англійська). Age: 74-76.
  7. 1 2 Rose MR, Rauser CL, Mueller LD, Benford G (2006). " A revolution for aging research - 269-277. PMID 16612665 ​​.
  8. 400 year old Clam Found. - News and Events at Bangor University - www.bangor.ac.uk/news/full.php.en?Id=382
  9. (1998) " Mortality patterns suggest luck of senescence in Hydra - www.ucihs.uci.edu / biochem / steele / PDFs / Hydra_senescence_paper.pdf "(англійська). Experimental Gerontology 33: 217-225.
  10. Some Animals Age, Others May Not - www.senescence.info / nature.html (англійська). senescence.org.
  11. Finch, CE Longevity, Senescence, and the Genome. / The University of Chicago Press, Chicago and London .. - 1990.
  12. John R. Speakman (2005). " Body size, energy metabolism and lifespan - jeb.biologists.org/cgi/content/full/208/9/1717 ". Journal of Experimental Biology 208: 1717-1730.
  13. 1 2 3 4 The Evolution of Aging - www.azinet.com / articles / Aging_Evolution.html (англійська).
  14. 1 2 Maximum Life Span of Some Plants and Animals - encarta.msn.com/media_461516708/Maximum_Life_Span_of_Some_Plants_and_Animals.html (англійська). Microsoft Encarta.
  15. 1 2 3 Maximum Ages for Some Seed Plants - www.britannica.com/eb/table?tocId=9115987&idxStructId=559441&typeId = (англійська). Encyclopedia Britannica.
  16. 1 2 Life Span of some Medicinal Plants - www.rrreading.com / files / Life Span of Medicinal Plants.pdf.
  17. Thomas Howard et al. (2003). "Defining senescense and death" (англійська). Journal of experimental botany 54 (385): 1127-1132.
  18. 1 2 Leonard Guarente, Gary Ruvkun, and Richard Amasino (1998). "Aging, life span, and senescence" (англійська). PNAS 95 (19): 11034-11036.
  19. 1 2 Bleecker, A. & Patterson, S. (1997). "Senescence, Abscission, and Meristem Arrest in Arabidopsis" (англійська). Plant Cell 9: 1169-1179.
  20. Nood, E., LD & Guiamet, JJ (1996). "". Handbook of the Biology of Aging: 94-118.
  21. 1 2 3 4 Peter Laun et al. (2006). "Yeast as a model for chronolohical and reproductive aging - A comparison". Experimental gerontology 41: 1208-1212.
  22. 1 2 Martin Ackerman et al. (2003). "Senescence in a Bacterium with Asymmetric Division". Science 300.
  23. Eric J. Stewart et al. (2005). "Aging and Death in an Organism That Reproduces by Morphologically Symmetric Division". PLoS Biology 3 (2): e45.
  24. Dukan S, Nystrm T (1998). " Bacterial senescence: stasis results in increased and differential oxidation of cytoplasmic proteins leading to developmental induction of the heat shock regulon. - www.genesdev.org/cgi/content/full/12/21/3431 ". Genes and Development 12: 3431 -3441.
  25. Thomas Nystroem (2005). " Bacterial senescence, Programmed Death, and Premeditated sterility - www.asm.org/ASM/files/ccLibraryFiles/FILENAME/000000001727/znw00805000363.pdf ". ASM News (8): 363.
  26. 1 2 3 Інститут генетики і цитології НАНБ Білорусі, О. В. Квітко, "ВИВЧЕННЯ КЛІТИННОГО СТАРІННЯ" - labmcp.at.tut.by / experiment.html
  27. Приклад відеозапису культури ембріональних фібробластів людини - labmcp.at.tut.by/2.htm
  28. Родовід клітин культури фібробластів - labmcp.at.tut.by / genealogy.html
  29. Tohru Minamino, Issei Komuro (2007). " Critical Roles of Insulin-Induced Senescence in Diabetic Vasculopathy - www.ingentaconnect.com/content/ben/vdp/2007/00000004/00000003/art00002 ". Vascular Disease Prevention 4 (3): 194-200.
  30. Ryley J, Pereira-Smith OM (2006). " Microfluidics device for single cell gene expression analysis in Saccharomyces cerevisiae - db.yeastgenome.org / cgi-bin / reference / reference.pl? author = Ryley J "(англійська). Yeast 23 (14-15): 1065-73.
  31. 1 2 Thomas Nystrom (2003). "Conditional senescensein bacteria: death of the immortals.". Molecular Microbiology 48: 17-23.
  32. en: Otto Btschli
  33. Weissmann A. Essays upon Heredity and Kindred Biological Problems / Oxford Clarendon Press. - 1889. - Т. 1.
  34. 1 2 Medawar PB An Unresolved Problem in Biology / Lewis. - 1952.
  35. Еліна Древін Чому ми старіємо - all-of-all.ru/digest/theme/index.php? news = 3699. Дайджест Інтелектуальні інформаційні технології (3 грудня 2009).
  36. Finch C. Senescence, Longevity, and the Genome / The University of Chicago Press. - 1990.
  37. Robin Holliday (2006). "Aging is No Longer an Unresolved Problem in biology" (англійська). Annals of New York Academy of Sciences 1067: 1-9.
  38. Leonard Hayflick (2007). "Biological Aging is No Longer an Unresolved Problem" (англійська). Annals of New York Academy of Sciences 1100: 1-13.
  39. 1 2 3 4 5 Thomas BL Kirkwood (2005). "Understanding the Odd Science of Aging" (англійська). Cell 120: 437-447.
  40. Williams GC (1957). "Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence". Evolution 11: 398-411.
  41. Shaw FH, Promislow DEL, Tatar M., Huges KA, Geyes CJ (1999). "Toward reconsiling inferences concerning geetic variations in Drosophila melamogaster" (англійська). Genetics 152: 553-566.
  42. Leroi AM, Barke A., De Benedictics G., Francecshi C., Gartner A., Feder ME, Kivisild T., Lee S., Kartal-Ozer N., et al. (2005). "What evidence is there for the existence of individual genes with antagonistic pleiotropic effectrs?" (Англійська). Mech. Ageing Dev. 126: 421-429.
  43. Kirkwood TBL (1977). "Evolution of ageing" (англійська). Nature 270: 301-304.
  44. Burke A. (2001). "Physiology and pathophysiology of poly (ADP-rebosyl) ation." (Англійська). Bioessays 23: 795-806.
  45. Carrard G., Bulteau AL, Petropoulos I., Friguet B. (2002). "Impairment of proteasome structure and function in aging" (англійська). International journal of Biochemistry and Cell Biology 34: 1461-1474.
  46. Soti C. and Csermey P. (2003). "Aging and molecular chaperones." (Англійська). Experimental Gerontology 38: 1037-1040.
  47. Wallace DC (1999). "Mitochondrial deseases in man and mouse" (англійська). Science 283: 1482-1488.
  48. Von Zglinicki T. (2002). "Oxidative stress shortens telomeres" (англійська). Trends in biochemical sciences 27: 339-344.
  49. Галицький В.А. (2009). " Епігенетична природа старіння - www.tsitologiya.cytspb.rssi.ru/51_5/halitskiy.pdf "(російська). Цитологія 51: 388-397.
  50. 1 2 Новосельцев В. Н., Новосельцева Ж. А., ЯшінА.І. (2003). "Математичне моделювання в геронтології - стратегічні перспективи" (російська). Успіхи геронтології 12: 149-165.
  51. Mueller LD, Rose MR (1996). "Evolutionary theory predicts late-life mortality plateaus". Proceedings of the National Academy of Sciiences of the USA 93: 15249-15253.
  52. Gavrilov LA, Gavrilova NS Reliability Theory Of Aging AND Longevity - longevity-science.org/JTB-01.pdf / Academic Press. - Sixth Edition. - 2006. - P. 3-42. - ISBN 0-12-088387-2
  53. Tyner SD, Venkatachalam S., Choi J., Jones S., Ghebranious N., Igelmann H., Lu X., Soron G., Gooper B., Brayton C., et al. (2002). "P53 mutant mice that display early aging-associated phenotypes". Nature 415: 45-53.

Цей текст може містити помилки.

Схожі роботи | скачати

Схожі роботи:
Старіння
Плановане старіння
Старіння людини
Фізіологія старіння ссавців
Біологія
Біологія
Загальна біологія
Колонія (біологія)
Еволюційна біологія
© Усі права захищені
написати до нас
Рейтинг@Mail.ru