Хвороба Паркінсона

Додаткові відомості: Паркінсонізм

Хвороба Паркінсона - хронічне захворювання, характерне для осіб старшої вікової групи [1]. Викликано прогресуючим руйнуванням і загибеллю нейронів чорної субстанції середнього мозку та інших відділів центральної нервової системи, що використовують як нейромедіатора дофамін [2].

Для хвороби Паркінсона характерні рухові порушення: тремор, гіпокінезія, м'язова ригідність, постуральна нестійкість, а також вегетативні і психічні розлади [3] - результат зниження гальмуючого впливу блідої кулі (паллидума), розташованого в передньому відділі головного мозку, на смугасте тіло (стриатум). Пошкодження нейронів паллидума призводить до "гальмування гальмування" периферичних рухових нейронів [4] ( мотонейронів спинного мозку). На даний момент хвороба невиліковна, однак існуючі методи консервативного та оперативного лікування дозволяють значно поліпшити якість життя хворих [5].

Своєю назвою хвороба зобов'язана французькому невролога Жану Шарко. Він запропонував назвати її на честь британського лікаря і автора "Есе про дрожательном паралічі" Джеймса Паркінсона, чий праця не була належно оцінений за життя [6].


1. Історія вивчення

Перша сторінка "Есе про дрожательном паралічі" Джеймса Паркінсона
Жан Шарко - французький невролог, який запропонував називати захворювання хворобою Паркінсона
Малюнок людини з хворобою Паркінсона, зроблений Жаном Шарко

Прояви хвороби Паркінсона були описані за кілька тисячоліть до опублікування в 1817 році Джеймсом Паркінсоном "Есе про дрожательном паралічі" ( англ. An Essay on the Shaking Palsy ).

У єгипетському папірусі XII століття до н. е.. у одного з фараонів відзначені характерні для захворювання симптоми. У Біблії описані люди з тремором [6] [7]. У текстах Аюрведи захворювання, що виявляється тремором, обмеженням рухів, слинотечею та іншими характерними симптомами, рекомендовано лікувати деякими видами бобових [Ru] . Знаменитий давньоримський лікар Гален, по всій видимості, ще в II столітті н. е.. описав хворобу Паркінсона, вказавши на її симптоми - тремор спокою (тремтіння покояться частин тіла), постуральну нестійкість і м'язову ригідність [7] [8].

Після Галена симптоми паркінсонізму знову були описані лише в XVII столітті [7]. Голландський лікар і анатом Франциск Сильвий зазначив відміну тремору спокою від інших видів тремтіння, німець Ієронім Гобій [Ru] виділив симптоми характерною для паркінсонізму ходи [7] [8] [9]. Знаменитий шотландський хірург Джон Хантер дав докладний опис хворого паркінсонізмом [7] [10].

У 1817 році англійський лікар Джеймс Паркінсон опублікував "Есе про дрожательном паралічі" [6]. У ньому він описав шістьох хворих людей, детально зупинившись на таких характерних симптомах захворювання, як тремор спокою, патологічна хода і постуральна нестійкість, м'язова ригідність та інші. Також він оцінив їх динаміку при прогресуванні захворювання [6] [11]. Робота залишалася непоміченою протягом 40 років після опублікування [11]. Класичні дослідження неврологів У. Говерса, С. Вільсона, В. Ерба і Ж. Шарко в 1868-1881 роках дозволили виділити хвороба Паркінсона як самостійне захворювання. За пропозицією знаменитого французького невролога Шарко захворювання отримало ім'я британського лікаря Паркінсона, чий праця не була належно оцінений за життя [6].

Після визначення хвороби Паркінсона як самостійного захворювання виникло питання про те, поразка яких структур призводить до його симптомів. Французький невролог Едуард Бріссо в кінці XIX століття припустив, що за розвиток захворювання відповідальні субталамическое ядро [Ru] і ніжки мозку (відділ середнього мозку) [6]. У 1912 році Фредерік Леві виявив специфічні клітинні включення в клітинах стовбура мозку, характерні для хвороби Паркінсона, згодом названі тільцями Леві [6]. У 1919 році російський невролог К. М. Третьяков визначив, що основні патологічні зміни при захворюванні виникають в чорній субстанції [12]. Припущення К. М. Третьякова не визнавалися медичним співтовариством до їх підтвердження німецьким патологоанатомом Рольфом Хасслер [Ru] в 1948 році [6] [13].

Біохімічні зміни, які лежать в основі захворювання, стали вивчати в 1950-х роках. За дослідження нейротрансмітера дофаміну, що грає важливу роль в розвитку захворювання, шведський фармаколог Арвід Карлссон отримав Нобелівську премію з фізіології і медицини [14] у 2000 році. Склад тілець Леві був розшифрований в 1997 році [15].

Разом з дослідженнями природи захворювання розвивалися методи його лікування. Неврологи кінця XIX - початку XX століть відзначали позитивний ефект алкалоїдів групи атропіну беладони. У 1939 році була зроблена спроба хірургічного лікування - деструкція базальних гангліїв. Ці методики були вдосконалені за наступні 20 років [8]. До впровадження в клінічну практику леводопи антихолінергічні препарати та хірургічне руйнування базальних ядер залишалися основними методами лікування хвороби Паркінсона [14] [16]. В кінці 1980-х років стимуляція глибинних структур мозку електричними імпульсами була визнана можливим методом лікування захворювання [16].


2. Епідеміологія

Хвороба Паркінсона становить 70-80% випадків синдрому паркінсонізму. Вона є найбільш частим нейродегенеративним захворюванням після хвороби Альцгеймера [17] [18]. Захворювання зустрічається повсюдно. Його частота коливається від 60 до 140 осіб на 100 тисяч населення, число хворих значно збільшується серед представників старшої вікової групи. Питома вага людей з хворобою Паркінсона у віковій групі старше 60 років становить 1% [1], а старше 85 років - від 2,6% [2] до 4% [17]. Найчастіше перші симптоми захворювання з'являються в 55-60 років. Проте, у ряді випадків, хвороба може розвинутися і у віці до 40 (хвороба Паркінсона з раннім початком) або до 20 років (ювенільний форма захворювання) [2].

Чоловіки хворіють дещо частіше, ніж жінки. Суттєвих расових відмінностей в структурі захворюваності не виявлено [2].


3. Етіологія

Етіологія хвороби Паркінсона на другу половину 2011 року остаточно не з'ясована. Етіологічними факторами ризику вважаються старіння, генетична схильність, вплив факторів навколишнього середовища [2] [3] [19]. Патоморфологически нормальне старіння супроводжується зменшенням числа нейронів чорної субстанції і наявністю в них тілець Леві. Старінню також супроводжують нейрохімічні зміни в стріатумі - зниження вмісту дофаміну і тірозінгідроксілази, а також зменшення числа дофамінових рецепторів. За допомогою позитронно-емісійної томографії доведено, що темпи дегенерації нейронів чорної субстанції при хворобі Паркінсона набагато вище, ніж при нормальному старінні [2].

Близько 15% людей з хворобою Паркінсона мають сімейний анамнез даного захворювання. Однак гени, відповідальні за розвиток хвороби Паркінсона, не ідентифіковано [2].

Причинами паркінсоноподібних проявів також можуть бути вплив факторів навколишнього середовища ( пестициди, гербіциди, солі важких металів) [20], хронічна цереброваскулярна недостатність або вживання ліків, що викликають екстрапірамідні побічні ефекти [21].


3.1. Екологічні фактори

Встановлено, що після ін'єкції речовини 1-метил-4-феніл-1 ,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП) ( англ. 1-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridine , Скор. MPTP) розвивається паркінсонізм [2]. МФТП проникає через Гематоенцефалічний бар'єр і під дією МАО-B окислюється до 1-метил-4-фенілпірідіна (МФП +). МФП + проникає в мітохондрії і інгібує комплекс I дихального ланцюга. Подібність хімічної будови МФТП і деяких пестицидів (наприклад ротенон [Ru] , паракват) і гербіцидів (наприклад, Агент Оранж) дозволило припустити, що МФТП-подібні токсини навколишнього середовища сприяють розвитку хвороби Паркінсона [22] [23] [24]. До факторів ризику відносять також проживання в сільській місцевості і близькість промислових підприємств і кар'єрів [24].

Ризик розвитку хвороби Паркінсона у курців в 3 рази нижче, ніж у некурців [22]. Припускають, що це пов'язано з дофамін-стимулюючим ефектом нікотину [22]. Крім того, це можна пояснити наявністю в димі тютюну сполук, дію яких подібно інгібіторів МАО [25]. Від розвитку хвороби Паркінсона захищає також вживання кофеїну [26].


3.2. Окисна гіпотеза

Окисна гіпотеза припускає, що вільні радикали, що утворюються при окислювальному метаболізмі дофаміну, відіграють важливу роль у розвитку та прогресуванні хвороби Паркінсона. Зміст речовин, які можуть служити донором електронів, в чорній речовині збільшується, що сприяє утворенню вільних радикалів [2]. Крім того, при окисленні дофаміну під дією МАО утворюється перекис водню. Якщо перекис водню не зв'язується з глутатионом, то відбувається накопичення вельми реактивних гідроксильних радикалів, які вступають в реакцію з ліпідами клітинних мембран, викликаючи перекисне окислення ліпідів і загибель клітин.


4. Патогенез

4.1. Патологічна анатомія

Чорна субстанція (substantia nigra) на поперечному зрізі середнього мозку
Тельці Леві (коричнева пляма) в нейроні чорної речовини [Ru] при хворобі Паркінсона. Коричневий колір надає окрашивающийся білок α-синуклеїн.

При хворобі Паркінсона уражаються структури екстрапірамідної системи - базальні ядра і чорна речовина, блакитне пляма і інші [27]. Найбільш виражені зміни відзначають в передніх відділах чорної субстанції. Характерні для хвороби Паркінсона симптоми виникають при загибелі 60-80% нейронів даного анатомічного освіти [19] [28].

Макроскопічні зміни характеризуються депігментацією містять меланін областей чорної речовини і блакитного плями [17] [29]. При мікроскопічному дослідженні уражених областей виявляють зменшення числа нервових клітин. У них визначається наявність тілець Леві. Також відбувається загибель астроцитів (різновиди гліальних клітин) і активація мікроглії. Тельця Леві утворюються внаслідок скупчення в цитоплазмі білка α-синуклеїну [Ru] [19]. Наявність тілець Леві - одна з ознак хвороби Паркінсона [29].

Тельця Леві виявляють також і при інших нейродегенеративних захворюваннях. У зв'язку з цим вони не рахуються специфічним маркером хвороби Паркінсона. Також при даному захворюванні у чорній субстанції та блакитному плямі виявлені "бліді тільця" - внутрішньоклітинні гранулярні включення, які заміщають розпадається меланін [2].

Згідно запропонованої Браак і співавторами класифікації, в асимптоматичною стадії хвороби Паркінсона тільця Леві з'являються в нервових клітинах нюхової цибулини, довгастого мозку і вароліевого мосту. З прогресуванням захворювання наявність даних патологічних тілець наголошується в нейронах чорної субстанції, середнього мозку, базальних гангліїв і на кінцевих етапах у клітинах кори головного мозку [28].


4.2. Патологічна фізіологія

Тісний взаємозв'язок між складовими екстрапірамідної системи - Паллідум і стріатумом забезпечується численними пучками нервових волокон. Завдяки зв'язкам між таламуса і стриопаллидарной системою утворюються рефлекторні дуги, що забезпечують виконання численних стереотипних і автоматизованих рухів (наприклад, ходьба, біг, плавання, їзда на велосипеді та ін.) Тісний зв'язок стриопаллидарной системи з ядрами гіпоталамуса визначає її роль у механізмах емоційних реакцій [30].

У нормі екстрапірамідна система посилає імпульси до периферичних руховим нейронам. Ці сигнали відіграють важливу роль у забезпеченні міостатікі шляхом готовності м'язів до довільних рухів. Від діяльності даного відділу центральної нервової системи залежить здатність людини приймати оптимальну для наміченого дії позу, досягається необхідне співвідношення тонусу м'язів- агоністів і м'язів-антагоністів, а також плавність і домірність довільних рухів в часі і просторі [30].

Характер клінічних проявів хвороби залежить від того, яка частина стриопаллидарной системи вражена - стриатум або паллідум. Якщо надмірно гальмівний вплив стріатума, виникає гіпокінезія - бідність рухів, амимия. Гіпофункція стріатума призводить до виникнення надлишкових мимовільних рухів - гіперкінезів [30]. Паллідум надає гальмує вплив на структури стріатума. Для хвороби Паркінсона характерно зниження гальмуючого впливу паллидума на стриатум. Пошкодження паллидума призводить до "гальмування гальмування" периферичних рухових нейронів [4].

Відкриття ролі нейромедіаторів дозволило пояснити функції екстрапірамідної системи, а також причини виникнення клінічних проявів хвороби Паркінсона і паркінсонізму. У мозку існує дві дофамінергічні системи. Одна з них починається в нейронах чорної субстанції, аксони яких через ніжку мозку, внутрішню капсулу, блідий шар доходять до смугастого тіла ( лат. corpus striatum ). Термінальнівідділи цих аксонів містять велику кількість дофаміну і його похідних. Дегенерація даного нігростріарной дофаминергического шляху є основним причинним фактором розвитку хвороби Паркінсона. Друга висхідна дофамінергічна система - мезолімбічної шлях. Він починається від клітин інтерпедункулярного ядра середнього мозку і закінчується в гіпоталамусі і лобових частках головного мозку. Цей шлях бере участь у контролі настрої, поведінці і контролює початок рухового акта і рухів афективної реакції (рухів, які супроводжують емоції) [4].

Основу всіх форм паркінсонізму складає різке зменшення кількості дофаміну в чорній субстанції і смугастому тілі [2] і відповідно порушення функціонування дофамінергічних провідних шляхів головного мозку.


5. Клінічна картина

Для хвороби Паркінсона характерні 4 рухових порушення ( тремор, гіпокінезія, м'язова ригідність, постуральна нестійкість), а також вегетативні і психічні розлади [3].

Тремор (тремтіння) - найбільш очевидний і легко виявляються симптом [31]. Для паркінсонізму характерний тремор, що виникає у спокої, хоча рідко можливі й інші типи (постуральний, інтенційний) [3]. Його частота 4-6 Гц (рухів в секунду). Він зазвичай починається в дистальному відділі однієї руки, при прогресуванні захворювання поширюючись на протилежну руку і на ноги [2]. Різноспрямовані рухи великого і інших пальців зовні нагадують рахунок монет або скочування пігулок (схожість з ручною технікою створення пігулок у фармацевтиці) [32] [33]. Іноді також наголошується тремтіння голови за типом "так-так" або "ні-ні", тремтіння повік, язика, нижньої щелепи. У рідкісних випадках воно охоплює все тіло. Тремор посилюється при хвилюванні і стихає під час сну і довільних рухів [34]. На відміну від мозочкового тремору, який з'являється при русі і відсутній у спокої, при хворобі Паркінсона типово його наявність у спокої і зменшення або зникнення при рухах [35].

Почерк при хворобі Паркінсона. На малюнку (масштаб не дотримано) видно рвані руху там, де передбачаються плавні лінії

Гіпокінезія - зниження спонтанної рухової активності. Хворий може застигати, годинами зберігаючи нерухомість. Характерна загальна скутість. Активні рухи виникають після деякого зволікання, темп їх уповільнений - брадикінезія [35]. Хворий ходить дрібними кроками, ступні при цьому розташовуються паралельно один одному - лялькова хода [34]. Особа маскоподібний (амимия), погляд застиглий, мигання рідкісні. Посмішка, гримаса плачу виникають із запізненням і так само повільно зникають [35].

"Поза манекена" характерна для хвороби Паркінсона

Мова позбавлена ​​виразності, монотонне і має тенденцію до затухання. В результаті характерного для хвороби Паркінсона зменшення амплітуди рухів почерк стає дрібним - мікрографія [33] [34].

Одним з проявів олігокінезія (зменшення кількості рухів) є відсутність фізіологічних синкинезий (співдружніх рухів). При ходьбі руки не здійснюють звичайних розгонистих рухів, вони залишаються притиснутими до тулуба (ахейрокинез). При погляді вгору не відзначається морщення чола. Стиснення пальців у кулак не супроводжується розгинанням кисті. Хворий не може виконувати кілька цілеспрямованих рухів одночасно. Всі дії нагадують автоматичні [33] [34] [35].

М'язова ригідність - рівномірне підвищення тонусу м'язів по пластичному типу. Кінцівки при їх згинанні і розгинанні застигають у доданому їм положенні. Така форма підвищення м'язового тонусу називається "пластичної воскової гнучкістю". Переважання ригідності в певних групах м'язів призводить до формування характерної пози прохача [33] (також називають "поза манекена" [34] [35]): хворий сутулиться, голова нахилена вперед, напівзігнуті в ліктьових суглобах руки притиснуті до тіла, ноги також злегка зігнуті в тазостегнових і колінних суглобах. При пасивному згинанні-розгинанні передпліччя, голови, кругових рухах в променезап'ястковому суглобі можна відчути своєрідну уривчастість, ступінчастість напруги м'язів - "симптом зубчастого колеса" [33] [35].

Зміни м'язового тонусу ведуть до порушення тенденції кінцівки до повернення у вихідну позицію після скоєного руху. Наприклад, після різкого пасивного тильного згинання стопи вона деякий час зберігає надану їй позицію - феномен Вестфаля [34].

Постуральна нестійкість - розвивається на пізніх стадіях захворювання [2]. У хворого відзначаються затрудения подолання як інерції спокою, так і інерції руху. Хворому складно почати рух, а почавши його, важко зупинитися. Виникають явища пропульсіі ( лат. propulsio - Проштовхування вперед), латеропульсія і ретропульсія. Вони виражаються в тому, що, почавши рух вперед, в сторону або назад, тулуб зазвичай як би випереджає ноги, в результаті чого порушується положення центра ваги. Людина втрачає стійкість і падає [34]. Іноді у хворих визначають "парадоксальні кінезіі", коли внаслідок емоційних переживань, після сну або внаслідок інших факторів людина починає вільно пересуватися, пропадають характерні для захворювання симптоми. Через кілька годин симптоматика повертається [33].

Вегетативні і психічні розлади. Крім порушень рухової сфери, при хворобі Паркінсона відзначаються вегетативні розлади, а також порушення обміну речовин. Наслідком може бути або виснаження ( кахексія), або ожиріння. Секреторні розлади проявляються сальністю шкірних покривів, особливо обличчя, підвищеним слиновиділенням, надлишкової пітливістю [33] [34].

Психічні розлади при хворобі Паркінсона можуть бути обумовлені як самим захворюванням, так і антипаркінсонічними препаратами. Початкові ознаки психозу (страх, розгубленість, безсоння, галюцинаторно-параноїдний стан з порушенням орієнтування) відзначають у 20% амбулаторних і двох третин хворих з важкою формою паркінсонізму. Слабоумство виражене слабкіше, ніж при сенільний деменції. У 47% спостерігають депресії, у 40% - розлади сну і патологічну стомлюваність [36]. Хворі безініціативні, мляві, а також настирливі, схильні до повторення одних і тих же питань [33] [34].

Розрізняють декілька клінічних форм захворювання: ригидно-брадикінетичні, дрожательном-ригидную і дрожательную [37] :

  • Ригидно-брадикінетичні форма характеризується підвищенням тонусу м'язів по пластичному типу, прогресуючим уповільненням активних рухів аж до знерухомленості. З'являються м'язові контрактури. Характерна "поза манекена" ("поза прохача").
  • Дрожательном-ригидная форма характеризується тремором кінцівок, переважно їх дистальних відділів, до якого приєднується скутість довільних рухів.
  • Для дрожательной форми характерна наявність постійного або майже постійного середньо-і крупноамплітудний тремору кінцівок, мови, голови, нижньої щелепи. Тонус м'язів нормальний або дещо підвищений. Темп довільних рухів збережений.

6. Діагностика і диференціальний діагноз

Діагностика хвороби Паркінсона в більшості випадків не викликає труднощів - достатньо наявності у пацієнта гіпокінезії і одного з симптомів: тремору спокою, ригідності, постуральних порушень в поєднанні з позитивним ефектом від прийому леводопи [31]. На початкових етапах захворювання, коли прояви захворювання не виражені або виражені слабо, правильної діагностиці може сприяти виявлення постуральних рефлексів (рефлексів положення). До них відноситься описаний вище феномен Вестфаля, а також феномен Фуа-Тевенара (або феномен гомілки). Дані рефлекси виникають внаслідок підвищення пластичного тонусу м'язів. Феномен гомілки проявляється тим, що максимально зігнута в колінному суглобі нога хворого, який лежить на животі, опускається повільно і зазвичай розгинається в повному обсязі [34].

Диференціальний діагноз хвороби Паркінсона з іншими патологіями проходить у два етапи. Слід виключити стани і процеси при яких є схожі з паркінсонізмом симптоми. При наявності у хворого паркінсонізму необхідно враховувати, що даний синдром характерний для ряду захворювань.

Патогномонічні для паркінсонізму симптоми спостерігаються при [2] :

Паркінсонізм також може бути викликаний цілим рядом захворювань. У більшості випадків (~ 80%) він викликаний ураженням нігростріарной системи внаслідок хвороби Паркінсона. При ураженнях відповідних відділів центральної нервової системи іншої етіології будуть виникати - токсичний, лікарський, постенцефалітіческій, судинний, посттравматичний та інші паркінсонізму [2].

При багатьох захворюваннях розвивається синдром паркінсонізму в поєднанні з симптомами ураження інших відділів центральної нервової системи. Для позначення цієї групи захворювань використовують термін "Паркінсон-плюс" [2].

Класифікація паркінсонізму і частота народження його окремих форм * [18]
Тип Форма Частота,%
Первинний (ідіопатичний) паркінсонізм Хвороба Паркінсона 80,2
Ювенільний паркінсонізм *
Вторинний паркінсонізм Постенцефалітіческій 0,5
Лікарський 3,9
Судинний 2,1
Токсичний *
Травматичний *
Паркінсонізм, пов'язаний з тиреоїдними порушеннями, гипотиреоидизмом, гепатоцеребральной дегенерацією, пухлиною мозку, гідроцефалією, сірінгомезенцефаліей *
Паркинсонический синдром
при мультисистемної дегенерації -
"Паркінсонізм-плюс"
Прогресуючий супрануклеарний параліч (синдром Стіла-Річардсона) 7,4
Синдром Шая-Драйжера 1,7
Стріато-нігральной дегенерація 0,4
Комплекс паркінсонізм-деменція-бічний аміотрофічний склероз 0,2
Кортико-базальна дегенерація 0,5
Хвороба дифузних тілець Леві 1,2
Хвороба Галлервордена-Шварца 0,3
Оливо-понто-церебральна дегенерація *

* Форми паркінсонізму, частота народження яких не зазначена, діагностують рідко, і в сумі вони складають 2,2%

У 1992 році британський лікар Хьюз запропонував критерії діагностики хвороби Паркінсона, що дозволяють встановити діагноз з точністю до 93% (згідно з даними аутопсії) [38] :

  1. наявність гіпокінезії і як мінімум одного з таких симптомів: ригідність, тремор спокою 4-6 Гц, постуральні порушення
  2. стійкий позитивний ефект леводопи
  3. асиметричний дебют захворювання (стадія гемипаркинсонизма)
  4. прогресуючий перебіг
  5. відсутність в анамнезі можливих етіологічних факторів вторинного паркінсонізму (прийом нейролептиків, достовірно перенесений енцефаліт, гострі порушення мозкового кровообігу, повторні або важкі черепно-мозкові травми)
  6. відсутність таких симптомів
a) на всіх стадіях захворювання
  • виразною мозочкової та / або пірамідної симптоматики
  • над'ядерном паралічу погляду
  • окулогірні кризів
b) на ранніх стадіях захворювання
  • грубих постуральних розладів
  • грубої прогресуючої вегетативної недостатності
  • грубої деменції

Ці критерії повинні дотримуватися лише при відборі хворих для наукових досліджень. Для попереднього діагнозу досить виконання лише перших двох пунктів [31].


7. Стадії паркінсонізму по Хен і Яру (Hoehn, Yahr, 1967)

Найбільш часто застосовується в медицині є класифікація стадій паркінсонізму по Хен і Яру [39] [40]. Вперше вона була опублікована в 1967 році в журналі Neurology Маргарет Хен ( англ. Hoehn ) І Мелвіном Яром ( англ. Yahr ). Спочатку вона описувала 5 стадій прогресування хвороби Паркінсона (1 - 5) [41]. Згодом шкалу модифікували, доповнивши її стадіями 0, 1,5 і 2,5 [42].

  • Стадія 0 - немає ознак захворювання.
  • Стадія 1 - симптоми проявляються на одній з кінцівок.
    • Стадія 1,5 - симптоматика проявляється на одній з кінцівок і тулуб.
  • Стадія 2 - двосторонні прояви без постуральної нестійкості.
    • Стадія 2,5 - двосторонні прояви з постуральної нестійкістю. Хворий здатний долати інерцію руху, викликану поштовхом.
  • Стадія 3 - двосторонні прояви. Постуральна нестійкість. Хворий здатний до самообслуговування.
  • Стадія 4 - знерухомлених, потреба в сторонньої допомоги. При цьому хворий здатний ходити і / або стояти без підтримки.
  • Стадія 5 - хворий прикутий до крісла або ліжка. Важка інвалідизація.

8. Лікування

Молекула дофаміну, нестача якого викликає хворобу Паркінсона

8.1. Консервативне лікування

Хвороба Паркінсона на другу половину 2012 року є невиліковною, всі існуючі методи лікування спрямовані на полегшення її симптомів (симптоматичне лікування). Основні препарати, що усувають рухові порушення: леводопа (частіше в комбінації з периферичними інгібіторами ДОФА-декарбоксилази або рідше з інгібіторами КОМТ), агоністи дофамінових рецепторів [Ru] і інгібітори МАО[5].


8.1.1. Дофамінергічні препарати

Діоксіфенілаланін (скорочено допа, або Дофа) - біогенну речовину, що утворюється в організмі з тирозину і є попередником дофаміну, у свою чергу є попередником норадреналіну. У зв'язку з тим, що при хворобі Паркінсона вміст дофаміну в головному мозку значно знижено, для лікування захворювання доцільно застосування речовин, що підвищують його вміст у ЦНС. Сам дофамін не може бути використаний для цієї мети, так як він погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр [43].


8.1.1.1. Леводопа
3D-модель леводопи

В якості лікарського препарату широко застосовують синтетичний левовращающій ізомер диоксифенилаланина (скорочено L-ДОФА), який значно активніше правовращающего. Леводопа добре всмоктується при прийомі всередину. Більша частина препарату потрапляє в печінка і перетворюється на дофамін, який не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Для зменшення декарбоксилювання препарат рекомендують застосовувати з інгібіторами дофа- декарбоксилази ( бенсеразид, карбидопой) [43].

Препарат ефективний при хворобі Паркінсона та паркінсонізмі. Він зменшує гипокинезию і ригідність. При треморі, дисфагії і слинотеча лікувальний ефект досягається у 50-60% [43].

Препарат можна призначати з центральними холіноблокатори і не слід застосовувати з незворотними інгібіторами моноаміноксидази (МАО) [43].

При застосуванні можливі побічні ефекти: диспепсичні явища ( нудота, блювота, втрата апетиту), гіпотензія, аритмії, гіперкінези і ін [43]

У пацієнтів молодше 60-70 років призначення леводопи через розвиток побічних явищ і зниження ефективності при тривалій терапії намагаються відкласти і застосовують інші лікарські засоби [44]. Лікування пацієнтів старше 70 років навіть в початкових стадіях рекомендують починати з леводопи, що пояснюють меншою ефективністю препаратів інших груп і більш частими соматичними і психічними побічними ефектами в цьому віці [2].


8.1.1.2. Агоністи дофаміну

В якості основного лікування також використовуються агоністи дофамінових рецепторів ( бромокриптин, перголід [Ru] , праміпексол [Ru] , ропінірол [Ru] , каберголін [Ru] , апоморфін, лізурид [Ru] ). Препарати цієї групи є специфічними центральними агоністами дофамінових рецепторів. Імітуючи дію дофаміну, вони викликають ті ж фармакологічні ефекти, що і леводопа [45].

У порівнянні з леводопою вони рідше викликають дискінезії та інші рухові розлади, але частіше надають інші побічні ефекти: набряки, сонливість, запори, запаморочення, галюцинації, нудоту [46].


8.1.1.3. Інгібітори моноаміноксидази типу Б (МАО-Б) і катехол-О-метилтрансферази (КОМТ)

Дана група препаратів вибірково пригнічує активність ферментів, які розщеплюють дофамін: МАО -Б і КОМТ. Селегілін (інгібітор МАО-Б), ентакапон [Ru] і толкапон [Ru] (Інгібітори КОМТ) уповільнюють неухильне прогресування хвороби Паркінсона. Фармакологічні ефекти аналогічні леводопе, хоча їх вираженість значно менше. Вони дозволяють посилити ефекти леводопи, не підвищуючи і навіть знижуючи її сумарну дозу [19] [47].


8.1.1.4. Інгібітори зворотного нейронального захоплення дофаміну
3D-модель амантадину

Непрямі дофаміноміметіки ( амантадин, глудантан) підвищують чутливість рецепторів до відповідного медіатора. Дані препарати посилюють виділення дофаміну з пресинаптичних закінчень і гальмують його зворотний нейрональний захоплення. Лікарські засоби даної групи викликають ті ж фармакологічні ефекти, що і леводопа, тобто вони переважно пригнічують гипокинезию і м'язову ригідність, значно менше впливаючи на тремор [45].


8.1.2. Центральні холіноблокатори

Тригексифенідил - основний препарат групи центральних холіноблокаторів, що застосовуються для лікування хвороби Паркінсона

Для лікування паркінсонізму застосовують антихолінергічні засоби. Знаменитий французький лікар Жан Шарко ще в 1874 році використовував беладону для зменшення спостерігається при захворюванні посиленою салівації. Їм також було відзначено зменшення тремору при її прийомі. Надалі для лікування стали використовувати не тільки препарати беладони, але й інші холіноблокатори - атропін і скополамін. Після появи синтетичних холінолінолітіков стали застосовуватися тригексифенідил (циклодол), тріперіден, біпериден [Ru] , тропацин, Етпенал, дідепіл і дінезін [48].

Застосування холіноблокаторів патогенетично обгрунтовано. Поразки чорної субстанції і інших нервових утворень призводить до суттєвих зрушень у холін-і дофамінергічних процесах, а саме підвищення холінергічної активності та зниження дофаминергической. Таким чином, центральні холіноблокатори "вирівнюють" нейромедіаторні взаємодії [48].

Застосовувані раніше препарати беладони діють переважно на периферичні ацетилхолінові рецептори і менше - на холінорецептори мозку. У зв'язку з цим терапевтична дія даних препаратів відносно невелике. Разом з цим вони викликають ряд побічних явищ: сухість у роті, порушення аккомодации, задержку мочи, общую слабость, головокружение и др. [48]

Современные синтетические противопаркинсонические центральные холиноблокаторы характеризуются более избирательным действием. Они широко применяются при лечении экстрапирамидных заболеваний, а также неврологических осложнений, вызываемых нейролептиками [48].

Отличительным свойством центральных холиноблокаторов является то, что они в большей степени воздействуют на тремор; в меньшей мере влияют на ригидность и брадикинезию. В связи с периферическим действием уменьшается слюнотечение, в меньшей степени потоотделение и сальность кожи [48].


8.2. Хірургічне лікування

Хирургические методы лечения можно разделить на два типа: деструктивные операции и стимуляцию глубинных мозговых структур.

8.2.1. Деструктивные операции

К деструктивным операциям применяемым при болезни Паркинсона относятся таломо- и паллидотомия.

Схема таламуса. VI (в центре снизу) обозначено вентральное промежуточное ядро, разрушение которого приводит к снижению тремора у больных с болезнью Паркинсона

Таламотомия показана лишь в тех случаях, когда основным симптомом заболевания является тремор [49]. Для получения положительного результата от операции, больные должны соответствовать нескольким критериям: болезнь Паркинсона проявляется односторонним тремором, консервативное лечение неэффективно [50] [51]. Показано, что разрушение вентрального промежуточного ядра таламуса (лат. nucleus ventralis intramedius ) приводит к снижению тремора у больных паркинсонизмом [52] [53]. Согласно литературным данным [50] [54], эффективность операции по устранению тремора при болезни Паркинсона достигает 96 %. При этом те же авторы отмечают высокий риск осложнений (13 % стойких [54] и 56 % преходящих [50]). К осложнениям возникающим после таламотомии относят дизартрию, абулию, дисфазию, диспраксию.

Паллидотомия может быть показана больным с преобладанием двигательных расстройств, для которых консервативное лечение неэффективно. Процедура заключается в введении иглы в бледный шар (лат. globus pallidus ) с последующим его частичным разрушением.

Паллідотомія є відносно безпечною процедурою. При аналізі 85 статей, присвячених паллідотомія, і відповідно результатів лікування 1510 хворих виділені такі ускладнення даної операції [55] :

Ускладнення К-сть хворих Рівень (%)
Внутрішньочерепний крововилив 26 1,7%
Постопераційний психоз 8 0,5%
Гіперсалівація 9 0,6%
Судомні напади 8 0,5%
Порушення фонації 20 1,3%
Порушення полів зору 30 2,0%
Депресія 13 0,9%
Порушення функції лицьового нерва 56 3,7%
Дизартрія 18 1,2%
Порушення пам'яті 19 1,3%
Слабкість в одній з кінцівок 24 1,6%
Інші ускладнення 30 2,0%

Ефективність паллідотомія при хворобі Паркінсона досить висока. Гіпокінезія в протилежних стороні операції кінцівках знижується в 82% випадків [56].

З розвитком радіохірургії з'явилася нова можливість виробляти руйнування відповідних нервових структур без травматизації оточуючих структур і тканин [57] [58] [59] [60] [61].


8.2.2. Нейростімуляція

Стереотаксична рамка при операціях стимуляції глибинних нервових структур

Нейростімуляція є сучасним методом лікування, який являє собою малоінвазивної нейрохірургічну операцію.

Даний метод застосовується в наступних випадках [62] :

  1. Незважаючи на правильно підібрану лікарську терапію, у пацієнта не вдається домогтися значного зменшення симптомів.
  2. Прогресування захворювання призводить до необхідності збільшувати дози лікарських препаратів, при цьому побічні ефекти ліків стають нестерпними.
  3. Пацієнт соціально активний і боїться втратити роботу через захворювання.
  4. Пацієнт втрачає здатність до самообслуговування і стає залежним від своєї сім'ї у виконанні повсякденних дій.

Суть методу: лікувальний ефект досягається за рахунок стимуляції точно розрахованим невеликим за амплітудою електричним струмом певних структур головного мозку, відповідальних за контроль над рухами тіла. Для цього пацієнтові вводяться в головний мозок тонкі електроди, які з'єднуються з нейростимуляторів (схожий на кардіостимулятор), імплантують підшкірно в області грудей під ключицею [63].

Сама операція зазвичай проводиться в два етапи. На першому етапі під місцевим знеболенням за допомогою магнітно-резонансної томографії та стереотаксичної нейронавігації електроди вводяться в глибинні структури головного мозку, відповідальні за контроль над рухами, - в область субталамічного ядра [Ru] (STN). Потім здійснюється тестова стимуляція, в ході якої пацієнт повідомляє про соматосенсорних відчуттях, що виникають при різних параметрах стимуляції. При позитивному результаті проводиться другий етап: пацієнтові імплантуються підшкірні частини системи - конектори і генератор імпульсів (нейростимулятор). Зазвичай другий етап проводиться під наркозом. У післяопераційному періоді проводиться програмування нейростимулятора і навчання пацієнта. Пацієнт має можливість сам коректувати налаштування стимуляції (в межах, заданих лікарем) залежно від власного самопочуття та особливостей виконуваної діяльності [63].

Результати операції [64] [65] :

  1. Збільшується період ефективного контролю над симптомами хвороби
  2. Значно знижується необхідність у антипаркинсонических ліках
  3. Дозволяє неинвазивно коректувати налаштування стимуляції при прогресуванні захворювання
  4. На відміну від палідотоміі і Таламотомія, є оборотною
  5. Може бути білатеральної (тобто ефективна і при симптомах з обох сторін тіла)
  6. Легко переноситься і є безпечним методом

8.3. Лікування із застосуванням стовбурових клітин. Генна терапія

Результати перших випробувань щодо застосування стовбурових клітин при хворобі Паркінсона були опубліковані в 2009. Згідно з отриманими даними, через 36 місяців після введення стовбурових клітин позитивний ефект відзначений у 80% хворих [66]. Лікування полягає в трансплантації нейронів, отриманих в результаті диференціювання стовбурових клітин, в головний мозок. Теоретично вони повинні замінити загиблі дофамінсекретірующіе клітини [67]. Метод на другу половину 2011 року досліджено недостатньо і не має широкого клінічного застосування [68] [69].

У 2003 році вперше людині з хворобою Паркінсона в субталамическое ядро ​​були введені генетичні вектори, що містять ген, відповідальний за синтез глутаматдекарбоксилази. Даний фермент знижує активність субталамічного ядра. Внаслідок цього він робить позитивний терапевтичний вплив. Незважаючи на отримані хороші результати лікування, на першу половину 2011 року методика практично не застосовується і знаходиться в стадії клінічних досліджень [70] [71] [72].


9. Дослідження на тваринах

Для вивчення етіології та патогенезу хвороби Паркінсона, а також для розробки нових методів лікування широко використовуються "моделі" даної хвороби, спричиненої у тварин. В якості модельних тварин зазвичай використовуються генетично модифіковані лінії мишей [1] [73] і мавпи - макаки-резуси [2] [74] і мармозетки [75]. У мавп симптоми хвороби зазвичай викликають за допомогою 1-метил-4-феніл-1 ,2,3,6-тетрагидропиридин (MPTP) або 6-гідроксідопаміна (6-OHDA). Були також отримані трансгенні мавпи з виборчою сверхекспресіей в мозку α-синуклеїну, що викликало розвиток симптомів хвороби Паркінсона.


10. Прогноз

Роки життя, скориговані з непрацездатності при хворобі Паркінсона на 100 тисяч населення в 2004 році.
немає даних ≤ 5 5-12,5 12,5-20 20-27,5 27,5-35 35-42,5 42,5-50 50-57,5 57,5-65 65-72,5 72,5-80 ≥ 80

Прогноз умовно несприятливий - хвороба Паркінсона неухильно прогресує. Симптоми порушення рухів розвиваються найбільш швидко. Хворі, які не одержують лікування, в середньому втрачають можливість обслуговувати себе самостійно через 8 років від початку захворювання, а через 10 років стають прикутими до ліжка [76]. На другу половину 2011 року переважна більшість пацієнтів отримує відповідне лікування. Прогноз в даній групі краще, в порівнянні з хворими, які не отримують адекватної терапії. Особи, які отримують леводопу, стають залежними від обслуговуючих їх осіб в середньому через 15 років [76]. Тим не менш, в кожному конкретному випадку швидкість прогресування захворювання різна [76]. Відзначено, що при відносно ранньому розвитку хвороби Паркінсона найшвидше прогресують симптоми порушення рухової активності, а при появі перших симптомів захворювання у осіб 70 років і старше на перший план виходять психічні розлади [27].

Адекватна терапія уповільнює розвиток ряду симптомів, що ведуть до втрати працездатності хворих (м'язової ригідності, гіпокінезії, постуральної нестійкості та ін.) Однак через 10 років з моменту початку захворювання працездатність більшості хворих значно знижена [27] [76].

Тривалість життя хворих знижена [76]. Працездатність у даних хворих стійко і необоротно втрачається, залежно від вираженості неврологічних порушень хворим призначається група інвалідності.


11. Відомі люди, що стали жертвами паркінсонізму

Хвороба вражає людей найрізноманітніших соціальних груп і професій. Розвиваючись поступово, вона призводить до зниження працездатності хворої людини.

Дане захворювання було діагностоване у деяких знаменитих політиків, державних і церковних діячів. Діагноз хвороби Паркінсона був поставлений папі римському Іоанну Павлу II в 1993 році [77]. Офіційно Ватиканом хвороба понтифіка визнана в 2003 [78]. Таким чином Іван Павло II останні 12 років життя страждав від симптомів і проявів паркінсонізму. В останні роки життя китайський державний діяч Мао Цзедун відійшов від політичної діяльності у зв'язку з розвинувся у нього недугою [79] [80]. У палестинського лідера Ясіра Арафата хвороба Паркінсона офіційно визнана була. Однак наявність у нього вираженого тремору в останні роки життя дало підставу припускати дане захворювання [81] [82]. Хвороба Паркінсона диктатора Франсиско Франко в значній мірі вплинула на історію Іспанії. За спогадами короля Хуана Карлоса "Франко був людиною, створеною щоб прожити 100 років. Не палив, не пив і не був великим гастрономом. Вів абсолютно розмірене життя і проводив багато часу на повітрі, полюючи або ловлячи рибу з борту" Асор "". Хвороба стала для нього великою несподіванкою. Франко дав доручення підготувати декрет про передачу влади і в 1973 році пішов з посади голови уряду [83].

Папа римський Іван Павло II, 2004 рік. Хвороба понтифіка офіційно підтверджена Ватиканом у 2003 році [78]. На фотографії видно характерні для хвороби Паркінсона симптоми - "поза манекена", амимия

Серед представників мистецтва і наукового світу хвороба Паркінсона була діагностована у Сальвадора Далі, знаменитого італійського і радянського фізика Бруно Понтекорво [84], математика А. Н. Колмогорова [85], британського письменника Артура Кестлера і поета Андрія Вознесенського. Іспанському живописцю і скульпторові Сальвадору Далі діагноз був поставлений за 8 років до смерті в 1981 році [86]. У британського письменника Артура Кестлера симптоми хвороби з'явилися в 1976 році. Незважаючи на те, що сильний тремор в руках заважав йому писати [87] [88], він ще створив кілька творів. Поет- шістдесятник Андрій Вознесенський після 15 років захворювання помер від його ускладнень [89].

Захворюванню також схильні спортсмени. Розвиток хвороби Паркінсона призводить до їх відходу з професійного спорту. У неповні 40 років у американського боксера Мохаммеда Алі діагностували хворобу Паркінсона. Багаторазовий чемпіон був змушений завершити свою спортивну кар'єру [90] [91]. До іншим знаменитим спортсменам-паркинсоникам можна віднести американських автогонщика Філа Хілла [92] і баскетболіста Брайана Гранта [93].

Серед знаменитих кіноакторів хвороба Паркінсона була діагностована у Майкла Джей Фокса, Дебори Керр [94] і Вінсента Прайса [95] [96]. У американо-канадського актора Майкла Джей Фокса хвороба була діагностована у 1991 році. Згодом він створив громадську організацію " Фонд Майкла Джей Фокса з дослідження хвороби Паркінсона [Ru] ", Яка допомагає паркинсоникам і спонсорує дослідження з вивчення проблеми. Самому Фоксу була проведена таламотомія [97] [98] [99].


Примітки

  1. 1 2 Samii A., Nutt JG, Ransom BR Parkinson's disease / / Lancet. - 2004. - Т. 363. - С. 1783-1793. - PMID 15172778.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Яхно Н. Н., Штульман Д. Р. Болезни нервной системы. - М .: Медицина, 2001. - Т. 2. - С. 76-95. - 744 с. - ISBN 5-225-04540-5
  3. 1 2 3 4 Гусев Е. И., Коновалов А. Н. и др. Неврология. Национальное руководство - www.ozon.ru/context/detail/id/4569581/. - М .: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 2116 с. - ISBN 978-5-9704-0665-6
  4. 1 2 3 Дубенко Є. Г. укр. Екстрапірамідна система (Экстрапирамидная система) // укр. Нервові хвороби (Нервные болезни) / Под редакцией С. М. Виничука, Е. Г. Дубенко. - К.:: Здоров'я, 2001. - С. 61-65. - 696 с. - 3000 екз. - ISBN 5-311-01224-2
  5. 1 2 Symptomatic pharmacological therapy in Parkinson's disease // Parkinson's Disease - guidance.nice.org.uk/CG35/Guidance/pdf/English / The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. - London: Royal College of Physicians, 2006. - P. 59100. - ISBN 1-86016-283-5
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 Lees AJ Unresolved issues relating to the shaking palsy on the celebration of James Parkinson's 250th birthday (Англ.) // Mov Disord. - 2007. - Т. 22. - № Suppl 17. - С. S327-334. - PMID 18175393.
  7. 1 2 3 4 5 Garca Ruiz PJ. [Prehistory of Parkinson's disease] (Ісп.) // Neurologia. - 2004. - Т. 19. - С. 735-737. - PMID 15568171.
  8. 1 2 3 Lanska DJ Chapter 33: the history of movement disorders (Англ.) // Handb Clin Neurol. - 2010. - Т. 95. - С. 501-546. - PMID 19892136.
  9. Koehler PJ, Keyser A. Tremor in Latin texts of Dutch physicians: 16th-18th centuries (Англ.) // Mov Disord. - 1997. - Т. 12. - С. 798-806. - PMID 9380070.
  10. Currier RD Did John Hunter give James Parkinson an idea? (Англ.) // Arch Neurol. - 1996. - Т. 53. - С. 377-378. - PMID 8929162.
  11. 1 2 Louis ED The shaking palsy, the first forty-five years: a journey through the British literature (Англ.) // Mov Disord. - 1997. - Т. 12. - С. 1068-1072. - PMID 9399240.
  12. Lees AJ, Selikhova M., Andrade LA, Duyckaerts C. The black stuff and Konstantin Nikolaevich Tretiakoff (Англ.) // Mov Disord. - 2008. - Т. 23. - С. 777-783. - PMID 18383531.
  13. Parent M., Parent A. Substantia nigra and Parkinson's disease: a brief history of their long and intimate relationship (Англ.) // Can J Neurol Sci. - 2010. - Т. 37. - С. 313-319. - PMID 20481265.
  14. 1 2 Fahn S. The history of dopamine and levodopa in the treatment of Parkinson's disease (Англ.) // Mov Disord. - 2008. - Т. 23. - № Suppl 3. - С. S497508. - PMID 18781671.
  15. Schulz-Schaeffer WJ The synaptic pathology of alpha-synuclein aggregation in dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease and Parkinson's disease dementia (Англ.) // Acta Neuropathol. - 2010. - Т. 23. - С. 131143. - PMID 20563819.
  16. 1 2 Hornykiewicz O. L-DOPA: from a biologically inactive amino acid to a successful therapeutic agent (Англ.) // Amino Acids. - 2002. - Т. 23. - С. 6570. - PMID 12373520.
  17. 1 2 3 de Lau LM, Breteler MM Epidemiology of Parkinson's disease // Lancet Neurol. - 2006. - Т. 5. - С. 525-535. - PMID 16713924.
  18. 1 2 [www.nbuv.gov.ua/portal/chem_biol/umch/2001_2/pdf/944_rus.pdf Паркопан - антихолинергический препарат для лечения экстрапирамидных двигательных нарушений] // Український медичний часопис. - 2001. - Т. 2. - № 22. - С. 49-52.
  19. 1 2 3 4 Robert A Hauser, MD, MBA; Chief Editor: Selim R Benbadis, MD Parkinson Disease. Etiology - emedicine.medscape.com/article/1831191-overview#aw2aab6b2b4aa (Англ.) . Medscape (Jun 20, 2011). Архивировано - www.webcitation.org/61ALrePTL из первоисточника 24 августа 2011.
  20. "Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд." (Базель, Швейцария). "Morbus Parkinson и ее лечение", Москва, 2000.
  21. Tysnes OB, Vilming ST.. "Atypical parkinsonism.". PMID 18846125.
  22. 1 2 3 de Lau LM, Breteler MM (June 2006). "Epidemiology of Parkinson's disease". Lancet Neurol. 5 (6): 52535. DOI : 10.1016/S1474-4422(06)70471-9 - dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(06)70471-9. PMID 16713924.
  23. Tanner CM, Kamel F., Ross GW et al. (January 2011). "Rotenone, Paraquat and Parkinson's Disease" ( Environ. Health Perspect). DOI : 10.1289/ehp.1002839 - dx.doi.org/10.1289/ehp.1002839. PMID 21269927.
  24. 1 2 Neurologic disorders // Veterans and Agent Orange: Update 2008 - www.nap.edu/catalog.php?record_id=12662 / IOM (Institute of Medicine). - Washington DC: The National Academies press, 2009. - P. 51045. - ISBN 0-309-13884-1
  25. Castagnoli K., Murugesan T. (2004 Jan). "Tobacco leaf, smoke and smoking, MAO inhibitors, Parkinson's disease and neuroprotection; are there links?" ( Neurotoxicology) 25 (12): 279291. DOI : 10.1016/S0161-813X(03)00107-4 - dx.doi.org/10.1016/S0161-813X(03)00107-4. PMID 14697903.
  26. Costa J., Lunet N., Santos C., Santos J., Vaz-Carneiro A. (2010). "Caffeine exposure and the risk of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies". J. Alzheimers Dis. Suppl 1 : S22138. DOI : 10.3233/JAD-2010-091525 - dx.doi.org/10.3233/JAD-2010-091525. PMID 20182023.
  27. 1 2 3 Obeso JA, Rodrguez-Oroz MC, Benitez-Temino B., Blesa FJ, Guridi J., Marin C., Rodriguez M. Functional organization of the basal ganglia: therapeutic implications for Parkinson's disease // Mov. Disord. - 2008. - Т. 23. - № Suppl 3. - С. S548-59. - PMID 18781672.
  28. 1 2 Davie CA A review of Parkinson's disease // Br Med Bull. - 2008. - Т. 86. - С. 109-127. - PMID 18398010.
  29. 1 2 Tolosa E., Jankovic JJ. Parkinson's disease and movement disorders // Neuropathology of movement disorders / Dickson DV. - Lippincott Williams & Wilkins. - 2007. - С. 271-283. - ISBN 0-7817-7881-6
  30. 1 2 3 Пулатов А. М., Никифоров А. С. Бледный шар и полосатое тело как основные отделы экстрапирамидной системы. Их строение, связи и функция // Пропедевтика нервных болезней. - 2-е. - Т.: Медицина, 1979. - С. 97-100. - 368 с. - 20 000 прим.
  31. 1 2 3 Jankovic J (April 2008). " Parkinson's disease: clinical features and diagnosis - jnnp.bmj.com/content/79/4/368.full ". J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 79 (4): 368-76. DOI : 10.1136/jnnp.2007.131045 - dx.doi.org/10.1136/jnnp.2007.131045. PMID 18344392.
  32. Cooper G, Eichhorn G, Rodnitzky RL Parkinson's disease / / Neuroscience in medicine / Conn PM. - Totowa, NJ: Humana Press, 2008. - P. 508-512. - ISBN 978-1-60327-454-8
  33. 1 2 3 4 5 6 7 8 Дубенко Є. Г. укр. Розділ 23. Хвороба Паркінсона Розділ 23. (Хвороба Паркінсона) / / укр. Нервові хвороби (Нервові хвороби) / За редакцією С. М. Віничука, Є. Г. Дубенко. - К. :: Здоров'я, 2001. - С. 465-469. - 696 с. - 3000 екз. - ISBN 5-311-01224-2
  34. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Пулатов А. М., Никифоров А. С. Клінічні прояви ураження стриопаллидарной системи / / Пропедевтика нервових хвороб. - 2-е. - Т.: Медицина, 1979. - С. 100-105. - 368 с. - 20 000 прим.
  35. 1 2 3 4 5 6 Тріумфів А. В. Паркінсонізм / / Топічна діагностика захворювань нервової системи. - М. :: ТОВ "Вища", 1998. - С. 194-195. - 304 с. - 5000 екз. - ISBN 5-900990-04-4
  36. Доброхотова Т. А., Засорина М. А. Паркінсонізм / / нейропсихіатрії / Доброхотова Т. А.. - М. :: Видавництво БІНОМ, 2006. - С. 223-226. - 304 с. - 2000 прим. - ISBN 5-9518-0151-6
  37. Гусєв Є. І., Коновалов А. Н., Бурд Г. С. Хвороба Паркінсона / / Неврологія і нейрохірургія. - М. :: Медицина, 2000. - С. 586-591. - 656 с. - 20 000 прим. - ISBN 5-225-00969-7
  38. Hughes AJ et al. UK Parkinson's Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria - www.snpv.org/svascaneuro/content/19/getFile?id=5 / / J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1992. - Т. 55. - С. 181-184.
  39. Hoehn and Yahr Stages - parkinsons.about.com / od / glossary / g / Hoehn_and_yahr.htm (Англ.) . сайт parkinsons.about.com. Статичний - www.webcitation.org/64siNJE4J з першоджерела 22 січня 2012.
  40. Progression of Parkinson `s disease - parkinsons.bsd.uchicago.edu / progression.html (Англ.) . сайт parkinsons.bsd.uchicago.edu. Статичний - www.webcitation.org/64siNlsml з першоджерела 22 січня 2012.
  41. Hoehn MM, Yahr MD Parkinsonism: onset, progression and mortality / / Neurology. - 1967. - Т. 17. - С. 427-442. - PMID 6067254.
  42. Goetz CG, Poewe W, Rascol O, Sampaio C, Stebbins GT, Counsell C, Giladi N, Holloway RG, Moore CG, Wenning GK, Yahr MD, Seidl L Movement Disorder Society Task Force report on the Hoehn and Yahr staging scale: status and recommendations / / Mov Disord. - 2004. - Т. 19. - С. 1020-1028. - PMID 15372591.
  43. 1 2 3 4 5 Машковский М. Д. Противопаркинсонические дофаминергические препараты // Лекарственные средства. - 14-е изд., перераб., испр. і доп. - М.:: ООО "Издательство Новая Волна", 2002. - Т. 1. - С. 140-144. - 540 с. - ISBN 5-7864-0128-6
  44. Rowland, Lewis P. Rowland, Timothy A. Pedley. Merritt's Neurology. - Lippincott Williams & Wilkins, 2009. - 1216 с. - ISBN 9780781791861
  45. 1 2 Михайлов Н. Б. 16.5.2 Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы на нейронах стриарной системы // Настольная книга врача по клинической фармакологии. - Руководство для врачей. - СПб.:: Фолиант, 2001. - С. 470-471. - 736 с. - 3000 екз. - ISBN 5-93929-025-6
  46. Stowe RL, Ives NJ, Clarke C, van Hilten J, Ferreira J, Hawker RJ, Shah L, Wheatley K, Gray R.. "Dopamine agonist therapy in early Parkinson's disease.". PMID 18425954.
  47. Михайлов Н. Б. 16.5.3 Ингибиторы ферментов (МАО-Б и КОМТ), разрушающих эндогенный дофамин и дофаминомиметики // Настольная книга врача по клинической фармакологии. - Руководство для врачей. - СПб.:: "Фолиант", 2001. - С. 471-472. - 736 с. - 3000 екз. - ISBN 5-93929-025-6
  48. 1 2 3 4 5 Машковский М. Д. Противопаркинсонические антихолинергические препараты // Лекарственные средства. - 14-е изд., перераб., испр. і доп. - М.:: ООО "Издательство Новая Волна", 2002. - Т. 1. - С. 137-140. - 540 с. - ISBN 5-7864-0128-6
  49. Hua SE, Garonzik IM, Lee J.-I., Lenz FA Chapter 170 Thalamotomy for Tremor. (Tremor of Parkinson's Disease) // Youmans Neurological Surgery / HR Winn. - 5th. - Philadelphia: SAUNDERS, 2004. - P. 2774-2776. - ISBN 0-7216-8291-x
  50. 1 2 3 Jankovic J., Cardoso F., Grossman RG, Hamilton WJ Outcome after stereotactic thalamotomy for parkinsonian, essential, and other types of tremor // Neurosurgery. - 1995. - Т. 37. - С. 680-686. - PMID 8559296.
  51. Hallett M., Litvan I. Evaluation of surgery for Parkinson's disease: a report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. The Task Force on Surgery for Parkinson's Disease // Neurology. - 1999. - Т. 53. - С. 1910-1921. - PMID 10599758.
  52. Zirh TA, Lenz FA, Reich SG, Dougherty PM. Patterns of bursting occurring in thalamic cells during parkinsonian tremor // Neuroscience. - 1998. - Т. 83. - С. 107-121. - PMID 9466402.
  53. Lenz FA, Vitek JL, DeLong MR Role of the thalamus in parkinsonian tremor: evidence from studies in patients and primate models // Stereotact Funct Neurosurg. - 1993. - Т. 60. - С. 94-103. - PMID 8511438.
  54. 1 2 Fox MW, Ahlskog JE, Kelly PJ Stereotactic ventrolateralis thalamotomy for medically refractory tremor in post-levodopa era Parkinson's disease patients // J Neurosurg. - 1991. - Т. 75. - С. 723-730. - PMID 1919694.
  55. Lozano AM, Alkhani A. Chapter 171. Pallidotomy for Parkinson`s Disease // Youmans Neurological Surgery / HR Winn. - 5th. - Philadelphia: SAUNDERS, 2004. - P. 2785-2801. - ISBN 0-7216-8291-x
  56. Lang AE, Lozano AM, Montgomery E., Duff J., Tasker R., Hutchinson W. Posteroventral medial pallidotomy in advanced Parkinson's disease // N Engl J Med. - 1997. - Т. 337. - С. 1036-1042. - PMID 9321531.
  57. Hirai T., Ryu H., Nagaseki Y., Gaur MS, Fujii M., Takizawa T. Image-guided electrophysiologically controlled posteroventral pallidotomy for the treatment of Parkinson's disease: a 28-case analysis // Adv Neurol. - 1999. - Т. 80. - С. 585-591. - PMID 10410775.
  58. Friedman DP, Goldman HW, Flanders AE, Gollomp SM, Curran WJ Jr. Stereotactic radiosurgical pallidotomy and thalamotomy with the gamma knife: MR imaging findings with clinical correlation--preliminary experience // Radiology. - 1999. - Т. 212. - С. 143-150. - PMID 10405733.
  59. Young RF, Vermeulen S., Posewitz A., Shumway-Cook A. Pallidotomy with the gamma knife: a positive experience // Stereotact Funct Neurosurg. - 1998. - Т. 70. - С. Suppl 1:218-228. - PMID 9782254.
  60. Young RF Gamma knife radiosurgery as an alternative form of therapy for movement disorders // Arch Neurol. - 2002. - Т. 59. - С. 1660-1662. - PMID 12374507.
  61. Young RF, Shumway-Cook A., Vermeulen SS, Grimm P., Blasko J., Posewitz A., Burkhart WA, Goiney RC Gamma knife radiosurgery as a lesioning technique in movement disorder surgery // J Neurosurg. - 1998. - Т. 89. - С. 182-193. - PMID 9688111.
  62. Шабалов В. А., Томский А. А. Паркинсонизм - www.gofn.ru/parkinsonism.html. www.gofn.ru. Архивировано - www.webcitation.org/61ALs6sWq из первоисточника 24 августа 2011.
  63. 1 2 Raoul S., N'Guyen J.-P. Surgery for Parkinson's disease // Essential Practice of Neurosurgery / Editor in Chief Kazadi Kalangu; Deputy editors Yoko Kato&Gilbert Dechambenoit. - Nagoya, Japan: Yamagiku Printing Co., Ltd., 2009. - P. 1077-1084. - 1496 p. - ISBN 978-4-904992-01-2
  64. About Medtronic Deep Brain Stimulation Therapy - www.medtronicdbs.com/parkinsons/about/index.htm (Англ.) . www.medtronicdbs.com. Архивировано - www.webcitation.org/61ALt6Js0 из первоисточника 24 августа 2011.
  65. FJG Vingerhoets, MD, J.-G. Villemure, MD FRCSC, P. Temperli, MD, C. Pollo, MD, E. Pralong, MD PhD and J. Ghika, MD Subthalamic DBS replaces levodopa in Parkinson's disease. Two-year follow-up - www.neurology.org/content/58/3/396.abstract?sid=5f68bcee-0e04-4011-ab18-51b969215645 (Англ.) // Neurology. - 2002. - Т. 58. - С. 396-401.
  66. Steven Ertelt Adult Stem Cell Research Reverses Effects of Parkinson's Disease in Human Trial - www.lifenews.com/2009/02/16/bio-2751/ (Англ.) . LifeNews.com (2009-02-16). Архивировано - www.webcitation.org/61ALtZG35 из первоисточника 24 августа 2011.
  67. Stem Cell Research Aims to Tackle Parkinson's Disease - www.sciencedaily.com/releases/2008/01/080118101925.htm (Англ.) . ScienceDaily (2008-01-20). Архивировано - www.webcitation.org/61ALuRaRz из первоисточника 24 августа 2011.
  68. Breakthrough produces Parkinson's patient-specific stem cells free of harmful reprogramming genes - esciencenews.com/articles/2009/03/05/breakthrough.produces.parkinsons.patient.specific.stem.cells.free.harmful.reprogramming.genes (Англ.) (2008-03-05). Архивировано - www.webcitation.org/61ALuzwn7 из первоисточника 24 августа 2011.
  69. Borthwick L. Stem cells improve Parkinson's disease symptoms - www.nature.com/stemcells/2008/0804/080417/full/stemcells.2008.63.html#a1 (Англ.) . www.nature.com. Архивировано - www.webcitation.org/61ALvRdkb из первоисточника 24 августа 2011.
  70. Einat Rotman Gene Therapy Improves Parkinson's Symptoms - thefutureofthings.com/news/1098/gene-therapy-improves-parkinsons-symptoms.html (Англ.) . сайт thefutureofthings.com (January 28, 2008). Архивировано - www.webcitation.org/64siOC0Vo из первоисточника 22 января 2012.
  71. 55-летний Натан Кляйн (Nathan Klein) - первый в мире пациент, прооперированный по методу генной терапии от болезни Паркинсона - www.fotobank.com/image/R004-6757.html;jsessionid=F056C86A553FC8245B24310EA1BE6A66.index. www.fotobank.com. Архивировано - www.webcitation.org/64siP7G7n из первоисточника 22 января 2012.
  72. Gene therapy offers hope for easing Parkinsons - www.msnbc.msn.com/id/19355047/ns/health-health_care/t/gene-therapy-offers-hope-easing-parkinsons/ (Англ.) . www.msnbc.msn.com. Архивировано - www.webcitation.org/64siQp8IO из первоисточника 22 января 2012.
  73. Ted M. Dawsonsend, Han Seok Ko, Valina L. Dawson. Genetic Animal Models of Parkinson's Disease. Neuron, Volume 66, Issue 5, 646-661, 10 June 2010
  74. Jeffrey H. Kordower, Marina E. Emborg, Jocelyne Bloch, Shuang Y. Ma, Yaping Chu, Liza Leventhal,1 Jodi McBride,1 Er-Yun Chen,1 Stphane Palfi,1 Ben Zion Roitberg,1 W. Douglas Brown, James E. Holden, Robert Pyzalski, Michael D. Taylor, Paul Carvey, ZaoDung Ling, Didier Trono, Philippe Hantraye, Nicole Dglon, and Patrick Aebischer. Neurodegeneration Prevented by Lentiviral Vector Delivery of GDNF in Primate Models of Parkinson's Disease. Science, Vol. 290, pp. 767-773 (October 27, 2000).
  75. Eslamboli A. Marmoset monkey models of Parkinson's disease: which model, when and why? Brain Res Bull. 2005 Dec 30;68(3):140-9. Epub 2005 Sep 7.
  76. 1 2 3 4 5 Poewe W. The natural history of Parkinson's disease // J Neurol. - 2006. - Т. 253. - С. 7:VII2-6. - PMID 17131223.
  77. Pope John Paul II and Parkinson's Disease - parkinsons.about.com/od/livingwithpd/p/Pope_John_Paul_II.htm (Англ.) . parkinsons.about.com (2005). Архивировано - www.webcitation.org/61ALw3BQH из первоисточника 24 августа 2011.
  78. 1 2 Іван Павло II страждає від хвороби Паркінсона - www.newsinfo.ru/articles/2003-05-18/item/507246/. newsinfo.ru. Статичний - www.webcitation.org/61ALwZjRv з першоджерела 24 серпня 2011.
  79. Мао Цзедун - vseportrety.ru / info-mao.html. vseportrety.ru. Статичний - www.webcitation.org/61AM06i1E з першоджерела 24 серпня 2011.
  80. Mao Zedong Biography - www.notablebiographies.com / Lo-Ma / Mao-Zedong.html (Англ.) . Encyclopedia of World Biography.
  81. Ясір Арафат полетів до Парижа на лікування. Можливо, у нього хвороба Паркінсона - www.newsru.com/world/29oct2004/arafat_jordan.html. newsru.com (29 жовтня 2011). Статичний - www.webcitation.org/61AM1p9YG з першоджерела 24 серпня 2011.
  82. Leaders in emergency meeting as Arafat 'in coma' - www.dailymail.co.uk/news/article-324724/Leaders-emergency-meeting-Arafat-coma.html (Англ.) . Daily Mail. Статичний - www.webcitation.org/61AM3okR1 з першоджерела 24 серпня 2011.
  83. Пожарська С. П. Франсиско Франко і його час - books.google.ru / books? id = 2eeHdvgm4VcC & pg = PA340 & lpg = PA340 & dq = Франсиско Франко хвороба - М. :: ОЛМА Медиа Групп, 2007. - С. 339-340. - 410 с. - ISBN 978-5-373-00591-3
  84. Герштейн С. С. Спогади і роздуми про Бруно Понтекорво - vivovoco.rsl.ru / VV / PAPERS / BIO / BRUNO.HTM. Vivos Voco. Статичний - www.webcitation.org/64siRamXN з першоджерела 22 січня 2012.
  85. Успенський В. А. Колмогоров, яким я його пам'ятаю - lpcs.math.msu.su / ~ uspensky/bib/Uspensky_2006_Kolmogorov_kakim_ego_pomnu.pdf / / В зб.: Колмогоров у спогадах учнів, 2-е видання. - Москва: МЦНМО, 2006. - С. 274. - ISBN 5-94057-198-0.
  86. Salvador Dali - www.famouspainter.com / dali.htm (Англ.) . famouspainter.com.
  87. Arthur Koestler - www.nndb.com/people/178/000057007/. NNDB.com. Статичний - www.webcitation.org/61AMH439F з першоджерела 24 серпня 2011.
  88. Cesarani, David. Arthur Koestler: The Homeless Mind. - William Heinemann, 1998. - P. 535. - ISBN 0434113050
  89. Письменниця Зоя Богуславська, вдова Вознесенського: Андрій помер від хвороби Паркінсона, а не від інфаркту або інсульту - nnov.kp.ru/daily/24504/655864 /. nnov.kp.ru. Статичний - www.webcitation.org/61AM9gyiz з першоджерела 24 серпня 2011.
  90. Мохаммед Алі - superboxing.net / biografy / muhamed_ali.htm. superboxing.net. Статичний - www.webcitation.org/61ALyrJgG з першоджерела 24 серпня 2011.
  91. The world's champion - www.vitapro.com/Indonesia/ali1.htm (Англ.) . vitapro.com. Статичний - www.webcitation.org/61ALzdWVE з першоджерела 24 серпня 2011.
  92. Phil Hill (1927-2008) - f1ronspeak.wordpress.com/2008/08/28/phil-hill-1927-2008 /. f1ronspeak.wordpress.com. Статичний - www.webcitation.org/61AMJJqMs з першоджерела 24 серпня 2011.
  93. Grant takes charge of Parkinson's battle - sports.espn.go.com / espn / otl / news / story? id = 4174877. sports.espn.go.com. Статичний - www.webcitation.org/61AMJw7XF з першоджерела 24 серпня 2011.
  94. Дебора Керр - www.kinofilms.com.ua/star/29202_Deborah_Kerr/. kinofilms.com.ua. Статичний - www.webcitation.org/61AM79elJ з першоджерела 24 серпня 2011.
  95. Вінсент Прайсс - horror-movies.ru/Personalities/VincentPrice.htm. horror-movies.ru. Статичний - www.webcitation.org/61AMHZyxG з першоджерела 24 серпня 2011.
  96. Vincent Price - www.findagrave.com/cgi-bin/fg.cgi?page=gr&GRid=838. Find a Grave. Статичний - www.webcitation.org/64siSE7kA з першоджерела 22 січня 2012.
  97. Anne Harding Brain Implant Better Than Meds For Parkinson 's Disease - edition.cnn.com/2009/HEALTH/01/06/parkinsons.deep.brain.stimulation/index.html (Англ.) . CNN (6 січня 2009). Статичний - www.webcitation.org/61AM4r5Ab з першоджерела 24 серпня 2011.
  98. The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research - www.michaeljfox.org/ (Англ.) . michaeljfox.org. Статичний - www.webcitation.org/61AM5is2H з першоджерела 24 серпня 2011.
  99. Fox Quits Spin City - news.bbc.co.uk/2/hi/entertainment/609629.stm (Англ.) . BBC News (19 січня 2000). Статичний - www.webcitation.org/61AM6LwrU з першоджерела 24 серпня 2011.